高龄孕妇的血糖筛查和管理 中华医学会围产医学分会

【摘要】随着社会工业化程度提高和全面二孩政策实施，高龄妊娠孕妇数量逐年增加。高龄为孕前及妊娠期糖尿病的独立危险因素，可导致母儿不良妊娠结局和近远期并发症发生。本文仅就高龄孕妇的血糖筛查和干预管理问题进行分析讨论。

【关键词】 高龄孕产妇；糖尿病，妊娠；筛查；管理

高龄孕产妇是指分娩年龄≥35岁的孕产妇。近年来，随着社会工业化程度提高及全面二孩政策推广，我国高龄孕产妇数量逐年增加，高龄特别是初产为孕前及妊娠期糖尿病的独立危险因素，而高龄妊娠期糖尿病孕妇在产后进展为2型糖尿病及发生心脑血管并发症的风险也更高，因此更应当重视这一人群的血糖筛查和管理。

从病理生理学角度分析，随着孕妇年龄增长，机体代谢率降低，胰岛β细胞受损、胰岛素分泌能力下降及胰岛素和胰岛素受体亲和力逐渐降低，增加了孕前及妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）的发生率［1］。

Khali等［2］研究显示，GDM 发病率与孕妇年龄相关，高龄妊娠孕妇GDM的发生率是适龄妊娠孕妇的5.5倍，其发病风险在40岁上升达到平台。同时由于高龄孕妇内脏脂肪沉积和体脂积累更多，易导致孕前肥胖和孕期体重增长过速，增加血糖控制难度。另外，由于GDM导致的胰岛素抵抗协同高龄带来的血管弹性降低，增加发生妊娠期高血压疾病的风险。

从远期来说，根据成年健康和疾病起源学说（Developmental Origins of Health and Disease，DOHaD）［3］，孕期暴露于宫内高血糖环境的子代，儿童期发生肥胖、成年后患2型糖尿病风险增加，其女性子代成年后妊娠也更易发生GDM，造成母代-子代间的恶性循环。

一、高龄妇女孕前筛查

建议高龄妇女孕前进行血糖筛查。研究证实，高龄孕产妇特别是年龄超过40岁的孕产妇，发生妊娠期高血压疾病、剖宫产、早产、低出生体重儿以及围产儿死亡的风险增高，孕前糖尿病正是上述不良妊娠结局的独立危险因素，在高龄孕妇中发生风险更高［4］。

我国一项针对超过600万名备孕妇女血糖筛查发现，孕前糖尿病的诊断率仅为1.2%，因此作为2型糖尿病及胰岛素抵抗高危人群的高龄妇女，尤其是同时合并肥胖、不良嗜好、高血压、脂代谢异常及糖尿病家族史者，更应在计划妊娠时筛查空腹血糖，以期尽早诊断及干预治疗［5-6］。

而另一方面，我国孕前明确诊断糖尿病的妇女中超过1/3孕前血糖控制并不满意［7］。

目前已知糖尿病所致的颅脑发育畸形及先天性心脏病等疾病发生率与孕前及孕早期糖化血红蛋白（HbA1c）水平成正相关，HbA1c每升高1个标准差，胎儿畸形发生率提高1.2倍［8］。故美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)推荐孕前糖尿病妇女血糖控制标准为空腹血糖≤5.0 mmol／L，餐后2 h血糖≤6.7 mmol／L，HbA1c＜6.5%，此标准可降低子痫前期、巨大儿和其他并发症风险，但对于易出现低血糖的妇女，HBA1c控制目标也可适当放宽至7%［9］。对于糖尿病合并妊娠的高龄妇女，孕前应同时充分评估糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病和心脑血管疾病等并发症情况，待病情稳定并更换对胚胎及胎儿影响小的药物即可控制3个月后方可受孕［5,10］。

二、早期妊娠血糖及血脂筛查

01血糖筛查

高龄孕妇确定妊娠后应尽早检测空腹血糖。由于孕妇早中孕期能量需求增加，胰岛素敏感性提高，能促进血糖吸收、脂肪沉积，为晚孕期能量需求做准备，使得空腹血糖水平随孕周逐渐下降［1］。

这一生理现象使得早孕期空腹血糖达到GDM诊断标准的孕妇中仅部分在妊娠中晚期发展为GDM，且与母儿围产结局无明显相关，故不推荐将妊娠早期空腹血糖超过5.1 mmol/L作为GDM诊断标准［11］。

而随着孕周增大，胎盘分泌大量激素，包括雌激素、孕激素、瘦素、皮质醇、胎盘生乳素和胎盘生长激素在内一同促进胰岛素抵抗，轻度胰岛素抵抗可促进贮存的糖原和脂肪分解，进一步提高血糖［1］。

故对于早孕期空腹血糖正常的高龄孕妇，妊娠满24 周后应尽早行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）［5］。

02血脂筛查

2016年《中国成人血脂异常防治指南》提出了我国正常人群血脂正常标准，即甘油三酯＜1.7 mmol/L，总胆固醇＜5.2 mmol/L［12］。

目前针对孕期血脂正常参考范围尚无统一标准，但国内外多项研究显示，由于孕期激素水平变化及膳食摄入的增加，相较孕前，孕期甘油三酯水平随孕周增长2～4倍，总胆固醇水平于孕早期轻度下降，至孕晚期逐渐增加25%～50％［13-14］。

但孕前肥胖或由于过度高脂摄入所引起的脂代谢紊乱，会影响胰岛素基因表达、胰岛素敏感度降低甚至胰岛素分泌障碍，长期高甘油三酯水平可使胰岛β细胞功能受损或破坏，加剧胰岛素抵抗，增加此类孕妇罹患GDM风险。有研究证实，早孕期体重增长过度可致孕妇体脂含量增加，影响机体代谢和导致胰岛素敏感性下降，增加特别是高龄孕妇患GDM的风险［15］。

而孕妇孕期发生GDM后在其大量分泌的胰岛素和胰高血糖素作用下，脂肪动员加强，分解产生的非酯化脂肪酸进入肝脏导致甘油三酯合成增多，故此糖代谢异常会进一步加重脂代谢紊乱，两者之间形成恶性循环，并通过加剧血管内皮损伤增加孕期发生妊娠期高血压疾病的风险，以及由胰岛素抵抗加重所引起的血糖控制难度增加，特别是对于高龄孕产妇，糖脂代谢紊乱可通过减少胎盘灌注、加重动脉粥样硬化增加胎儿宫内生长受限、低出生体重及成年后发生代谢综合征的风险，使得母儿不良结局风险高于适龄妊娠者。

因此高龄孕妇早孕期除关注血糖筛查外，也不应忽视血脂的筛查及管理，如能对其采取运动、饮食等生活方式干预，可能有重要的临床和健康指导意义。

三、高龄孕妇妊娠期糖尿病管理

目前我国采用2011年ADA更新的GDM诊断标准［16］。国际糖尿病与妊娠研究组（The International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups,IADPSG）在2010年根据高血糖与妊娠不良结局研究结果提出的75 g OGTT诊断标准，即空腹及服糖后1和2小时三项血糖值应分别低于5.1、10.0和8.5 mmol/L，任何一项血糖值达到或超过上述标准可诊断为GDM。目前尚无文献提出对高龄孕妇实行更严格的GDM诊断标准。对于孕期被诊断为GDM的孕妇，我国现采用第五届国际妊娠糖尿病研讨会制定的血糖控制目标，即空腹或餐前血糖控制在3.3～5.3 mmol／L，餐后2 h 4.4～6.7 mmol／L，夜间不低于3.3 mmol／L，全天无低血糖症状。研究显示，高龄孕产妇发生小于胎龄儿、新生儿异常风险更高，GDM治疗管理非但不会增加上述风险，反而可降低子痫前期、妊娠期高血压疾病和剖宫产率，分娩前体重指数和孕期体重增长也更低，同时还能改善孕产妇健康相关生活质量，使产前及产后3个月发生抑郁的风险降低，因此应重视妊娠高血糖患者的管理以使母儿获益［17-18］。针对高龄妊娠合并糖尿病孕妇的血糖管理，主要包括以下几个方面。

1.饮食指导

对高龄孕妇进行膳食指导，根据少食多餐的原则分六餐进食，再根据孕妇体重计算每日摄入总能量，早中晚三餐分别占每日摄入能量的10%～15%、30%、30%，加餐的能量可占5%～10%，其中碳水化合物摄入量占总能量的50%～60%，蛋白质占15%～20%，脂肪占25%～30%；

可根据食品交换份法估算设计饮食，推荐粗粮不要细作，增加膳食纤维及维生素摄入，避免食用过度加工、糊化程度高的食物，高血糖指数与低血糖指数食物搭配食用；

对于孕期诊断为GDM的孕妇建议参与糖尿病一日门诊，接受规范的糖尿病饮食教育指导，同时还可以通过线上线下相结合的方式进行自我血糖监测和饮食日记，通过及时有效的互动和反馈提高孕妇依从性和自我管理能力。

2. 运动指导

已有研究证实，运动可通过增加胰岛素受体底物、胰岛素受体和磷酸酰肌醇3激酶增加胰岛素敏感性，降低妊娠期基础胰岛素抵抗，有助于控制空腹和餐后血糖水平、改善母婴结局，并通过对孕妇生活方式的改变有利于心肺健康、预防压力性尿失禁、预防耻骨联合分离痛、减少抑郁和利于孕期体重控制，减少GDM相关并发症和远期发展为2型糖尿病的风险［19］。

故推荐指导无运动禁忌的孕妇，每餐后半小时进行低至中等强度的有氧运动，可自10 min开始，逐步延长至半小时［10］。

3. 胰岛素治疗

对于饮食运动控制3～5 d后，测定全天血糖轮廓超过控制标准，但调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖又超过标准者，应及时加用胰岛素治疗。

期间应监测空腹、餐前及餐后（1或2小时）的末梢血糖。随着全面二孩政策的推广，高龄孕妇中二孩比例更高，随着妊娠次数的增加其胰岛素需求量较前逐步升高，二胎孕妇胰岛素需求量上升近1/7，而第4 次及以上妊娠的孕妇胰岛素需求量可增加超过1/3，因此，对于多次妊娠的高龄孕妇，更应加强血糖监测及胰岛素应用的精细化管理［20］。

此外，随着胎盘体积的增大和分泌功能的增强，促进胰岛素抵抗的激素可使妊娠32～36周孕妇的胰岛素需要量达到顶峰，这一作用在妊娠36周后逐渐减弱，因此应加强对孕晚期应用胰岛素控制血糖的高龄孕妇母胎情况监测，警惕低血糖。

4. 胎儿监测

值得注意的是，除高龄本身带来的染色体异常及胎儿先天发育畸形风险增加，高血糖及酮症所致的胚胎毒害作用可进一步加重这一影响，故常规推荐高龄GDM患者于孕18～22周行羊膜腔穿刺检查胎儿染色体，同时通过对胎儿结构特别是心脏的超声排畸检查除外胎儿严重畸形和先天性心脏病。

对于高龄合并高血压、慢性肾脏病、自身免疫疾病等可影响胎盘灌注的疾病的孕妇，更应警惕其孕晚期宫内急慢性缺氧、胎儿宫内生长受限甚至胎死宫内的风险，指导孕妇监测胎动，胎动异常及时就诊，必要时行无应激试验，适当缩短产检时间间隔，并根据孕周及时调整能量摄入及降糖药物的使用。

5. 积极防治孕期急性胰腺炎

除常规对母儿合并症的监测外，GDM特别是高龄初产且血糖控制不佳的孕妇也应警惕孕期急性胰腺炎的发生［21］。

GDM孕妇常同时伴发脂代谢紊乱，虽然高甘油三酯血症引起的仅占非孕期急性重症胰腺炎发病病因的1%～4%，但孕期这一比例可高达50%～78%，这主要是由于激素分泌增加、过度高脂饮食引起的高脂血症，导致胰腺微循环障碍，脂毒性直接损伤胰腺腺泡细胞，以及血管脂肪栓塞、血管内皮细胞损伤等，最终导致胰腺炎的发生。

急性胰腺炎本身又会进一步损害胰岛腺细胞的内分泌功能，增加血糖控制的难度，使得GDM孕妇更易发生高渗性昏迷、酮症酸中毒等严重并发症，增加胎死宫内风险，此外胰腺炎治愈后仍可遗留持续的胰岛功能损害，并最终导致2型糖尿病的发生。

孕期急性胰腺炎的治疗应尤为重视血糖的严格管理［22］，通过胰岛素治疗降低肝脏极低密度脂蛋白合成和胰岛素介导的促进脂蛋白脂肪酶作用，最终使孕妇糖脂代谢恢复正常，减少不良妊娠结局的发生。

四、产后管理

考虑到GDM患者产后进展为2型糖尿病的风险增加，根据产后激素水平的变化，目前无论是国际还是国内都推荐将产后6～12周复查75 g OGTT作为GDM产妇产后复诊的重要项目，并根据非孕期血糖异常的分类标准进行诊断和管理［10］。有研究显示，产后持续糖耐量异常与高龄、糖尿病家族史、肥胖、早期诊断GDM、空腹血糖升高及孕期应用胰岛素治疗等有关［23］。

值得注意的是，尽管目前所采用的IAPDSG妊娠期糖尿病血糖诊断阈值是根据合并高血糖的不良围产结局发生风险制定的，但即使仅有其中一项（空腹、服糖后1或2小时）血糖水平超标，其产后发生糖耐量异常的风险依然高达25%，其中经回归分析后孕期OGTT服糖后2小时血糖值ROC曲线下面积最大［24］。

一项针对GDM孕妇产后3～12个月的连续随访发现，孕期诊断GDM甚至仅有轻度糖耐量异常的产妇，产后仍存在胰岛细胞持续功能障碍，其严重程度与孕期高血糖程度相关［25］。现另有美国糖尿病预防项目的研究证实，通过采取生活方式改变和药物控制等干预措施，可使这类产妇发生糖尿病的比例减少一半［26］。此外，虽然亚洲妇女孕前体重指数相对更低，但可能由于相较于其他种族在存在相同程度胰岛素抵抗时更易发生胰岛β细胞受损，其发生GDM或糖尿病前状态的风险更高［27］。但目前针对此类人群，特别是经济不发达地区的糖尿病或GDM妇女的产后随访率较低，并可能因此错过产后血糖管理和生活方式干预的最佳时机，最终导致其发生不可逆转的胰岛β细胞持续损伤及2型糖尿病所致的并发症。因此，作为产后进展为2型糖尿病的高危人群，高龄孕产妇更应重视产后的血糖复查和随访，以期尽早开始有效干预和保护胰岛β细胞。

总而言之，高龄特别是合并孕前或妊娠期糖尿病的孕妇，孕期发生相关并发症、合并症的风险更高，对远期健康及后代存在不良影响，因此应加强对高龄孕妇血糖问题的关注，完善孕前评估和孕期规范管理，以改善围产期母儿结局。

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