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孔明教授：“机遇和挑战”—肝病营养研究热点与难点

来源：泰然健康网时间：2024年11月25日 15:21

2023年6月16-2023年6月17日，由全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）、北京肝胆相照公益基金会（BIF）、北京医药科学技术发展协会（BMA）、首都医科大学附属北京佑安医院主办，大连医科大学附属第二医院、佑安肝病感染病专科医疗联盟协办的第十二届全国疑难及重症肝病大会于辽宁大连胜利召开。首都医科大学附属北京佑安医院孔明教授作“机遇和挑战：肝病营养研究热点与难点”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

*本文由肝胆相照平台整理，孔明教授审校。

一、国内外肝病营养指南出台更新

肝病营养的学科进步远远落后于肝病其他专业。1997年，欧洲肠内肠外营养学会首次发布肝病和肝移植患者的营养指南ESPEN guidelines for nutrition in liver disease and transplantation; 时隔10年，于2006年和2009年再次发布肝病患者肠内、肠外营养干预指南ESPEN guidelines on enteral nutrition：liver disease，ESPEN guidelines on parenteral nutrition：hepatology。

再次时隔10年，欧洲肠内肠外营养学会于2019年对肝病患者的临床营养指南进行更新ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease。2018年，欧洲肝病研究学会也发布了慢性肝病患者的临床营养实践指南EASL clinical practice guidelines on nutrition in chronic liver disease。2018年至今，是肝病营养学科快速发展的阶段。中华医学会肝病学分会、消化病学分会于2019年制定了我国首部《终末期肝病临床营养指南》。

2021年美国肝病研究学会首次发布肝硬化患者营养不良、衰弱、肌少症的临床实践指导Malnutrition, Frailty，and Sarcopenia in Patients with Cirrhosis: 2021 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases。2021年欧洲肠内肠外营养学会发布住院患者的营养指南ESPEN guideline on hospital nutrition。中华医学会肠外肠内营养学分会也于2023年发布《中国成人患者肠外肠内营养临床应用指南》。

近年，国际、国内营养学会、肝病学会相继出台或更新肝病营养指南，说明了营养问题在肝病中的重要作用。营养指南原则高度统一，为临床营养干预提供了较为规范的推荐意见。为进一步营养研究奠定基础，更是前所未有的肝病营养研究的良好时机。

二、营养对终末期肝病预后的重大意义

本团队前期回顾分析了171例经亚太标准诊断为ACLF的患者。男性第三腰椎骨骼肌指数（L3-SMI）小于42cm^2/m^2，女性小于38cm^2/m^2被诊断为肌少症。研究发现，55.6%的ACLF患者合并肌少症，男性患病率为53.4%，女性为68.0%。肌少症与非肌少症患者相比，肝硬化比例、血清肌酐水平、胆红素水平更高，90天存活率更低[1]。本团队另一项研究分析了116例经亚太标准确诊ACLF的男性患者，根据年龄进行亚组分析（＜40岁或≥40岁），校正MELD评分后，第三腰椎腰大肌指数（L3-PMI）是小于40岁男性ACLF患者1年病死率增加的独立危险因素，而与大于40岁的男性ACLF患者无关[2]。

本团队一项未发表的研究探讨了ACLF患者病程中L3-SMI的动态变化与90天预后的关系，初步结果表明，ACLF病程中L3-SMI动态变化与患者性别、年龄、病因等多种因素相关，SMI下降速度和程度与多脏器功能不全及死亡率有明显相关性。韩国一项研究探讨了肌肉质量的动态变化对肝硬化门诊患者预后的影响，独立于Child-Pugh和MELD评分，L3-SMI一年的变化率是肝硬化门诊患者并发症的预测指标[3]。

除肌肉含量外，持续高代谢也是ACLF患者短期病死率增加的独立危险因素。一项研究纳入了105例HBV-ACLF，通过间接测热法测定静息能量消耗（resting energy expenditure，REE）以探究持续高代谢对HBV-ACLF患者28天死亡率的预测价值。结果显示：持续高代谢和MELD评分是28天病死率增加的独立预测指标。此外，在预测短期死亡率方面，持续高代谢与MELD评分联合优于单独MELD评分[4]。由此可见，营养不良、肌少症影响肝衰竭、肝硬化等终末期肝病患者预后；营养状态的动态变化与终末期肝病患者预后相关性更强。

三、营养诊断研究进展

虽然肝病营养至关重要，但是也很容易被忽视，并且在很长一段时间里，因营养不良诊断缺乏金标准，以至于治疗、机制研究进展较慢。2021年首都医科大学附属北京佑安医院段钟平教授牵头了一项多中心研究，参与单位有大连医科大学附属第二医院、兰州大学第一医院、南阳市第一人民医院，首次建立了中国正常成年人L3-SMI和L3-PMI的正常值范围，以及脂肪组织分布情况[5-7]。为临床医生诊断营养不良奠定了基础，同时，研究表明在管理肥胖人群的时候，不要只关注体质量指数更要关注内脏性肥胖。

衰弱是营养不良的另一种表现，是指生理储备能力下降和外界刺激易感性增加的临床综合征，表现为肌肉收缩功能受损，身体机能减退；一些急性重症患者短时间内疾病快速的变化，虽然肌肉含量还没有出现明显的变化，但是功能已经有显性的变化。因此，对患者进行功能评估至关重要。衰弱的常用评估方法有握力、6m步行速度，6min步行距离，5次坐起时间，简易体能状况量表和肝衰弱指数。

肌肉质量与肌肉含量同等重要，骨骼肌中过量的脂肪沉积，即肌脂肪变性，是导致肌肉质量下降的主要原因。当脂质过多的时候，脂质会溢出到其他组织器官中，骨骼肌在人体内分布最为广泛，约占体重的40%，因此，是脂肪堆积的重灾区。Wang 等人回顾性分析了473例失代偿期肝硬化患者，高龄（OR=1.097，P＜0.001）、较高的内脏脂肪与皮下脂肪比例（OR=1.574，P=0.032）和较高的 VATI（OR=1.026，P＜0.001）是发生肌脂肪变性的独立危险因素，而肌少症和肌脂肪变性之间无独立相关性[8]。

肝病营养诊断方法多，肌少症相关指标的优点有：客观，可重复性、与预后相关性好。L3-SMI、PMI、衰弱指标、脂肪分布及及肌脂肪变性等指标是研究热点。我国正常值的界定为进一步研究提供了基础。

四、营养支持治疗新动态

2019年4月，瑞士和美国学者发表在Lancet的一项随机临床试验，调查了处于营养风险的住院患者个体化营养支持情况，研究发现处于营养风险的内科住院患者中，与标准医院饮食相比，住院期间采用个体化营养支持治疗能够改善包括生存率在内的重要临床预后。

这些结果强烈支持系统筛查内科住院患者住院期间的营养风险，之后为具有营养风险的患者进行营养评估，并引入个体化营养支持治疗[9]。

本团队前期一项研究纳入70例肝硬化患者来研究增加餐次对肝硬化患者底物代谢的作用，将70例肝硬化患者随机分为常规饮食组（每日8点、12点、18点进食）32例以及高频饮食组（每日8点、10点、12点、15点、18点、20点进食）38例，两组摄入的总能量相同。一周后，研究发现，空腹和日间三个时间点上高频饮食组的患者RQ高于常规饮食组，因此增加餐次能够提高呼吸商改善底物代谢[10]。

本团队另一项研究纳入存在营养风险的52例肝衰竭患者。在综合内科治疗的基础上，根据患者静息能量消耗情况，对存在营养风险的肝衰竭患者进行为期 2周的个体化的营养干预。根据患者的能量摄入是否达到REE的1.2倍将患者分为两组，在个体化营养干预 1 周及 2 周时，与能量摄入<1.2REE的患者相比，能量摄入≥1.2REE的患者具有更高的RQ和更低的MELD评分[11]，60例完成个体化营养干预的患者随访180天后分为存活组和死亡组，死亡组的平均能量摄入/静息能量消耗及平均呼吸商均低于存活组。平均能量摄入/REE是预测肝衰竭患者死亡的独立因素，最佳预测值是1.15。将患者能量摄入是否达到1.2REE将患者分为2组，＜1.2REE与≥1.2REE患者180天存活率分别为45.2%和88%[12]。

除营养干预外，运动干预是治疗营养不良/肌少症的另一重要手段，但是对于一些危重患者，存在静脉曲张出血风险的患者，运动干预在临床中实施会有很多问题，具有很大挑战。一项系统评价首次将饮食和运动干预对改善肝硬化患者身体成分的情况进行总结。饮食和运动干预对增加肝硬化患者肌肉质量存在协同效应，联合饮食和运动干预增加肌肉质量效果更明显。运动可采取30-60分钟的中等强度运动(有氧和/或阻力)，每周至少3天，时间需要持续8周及以上。

结合每日摄入蛋白质1.2-2g/kg，效果更明显。BCAA补充剂也有助于增加肝硬化患者肌肉质量[13]。因此，在未来的患者管理中，应做到医体融合，将运动医学相关专业加入营养支持小组的多学科团队。肠-肝-肌轴异常调控是肝硬化肌少症（营养不良）的主要机制之一。主要原因是肠道紧密连接的破坏会导致脂多糖流入肝脏。脂多糖刺激枯否细胞和肝星状细胞，释放TNF-α。然后，TNF-α会导致肌少症。

个体化营养干预，加餐等模式，切实保障和提高患者热卡和蛋白摄入，提高呼吸商，可改善预后。营养+运动的医体融合模式可能是改善肌少症和营养不良的重要途径。肝-肠-肌轴等为终末期肝病营养问题的机制研究及干预靶点提供了更多切入点。

五、总结与展望

1、营养不良是终末期肝病患者重要并发症，应被作为与腹水、脑病、出血等同等重要的并发症进行诊断、治疗与随访管理。

2、营养诊断方法逐渐趋于客观、准确，热点频出。

3、营养不良及与其导致不良结局相关机制需进一步深入研究，以期探索新的干预靶点。

4、营养干预未来前景广阔，包含运动营养相关学科的多学科团队进行的个体化营养治疗举足轻重。

参考文献

[1] Li T, Xu M, Kong M, et al. Use of skeletal muscle index as a predictor of short‑term mortality in patients with acute‑on‑chronic liver failure. Sci Rep 2021;11(1):12593.

[2] Xu M, Li T, Kong M, et al. Psoas Muscle Index Can Be Used to Predict Long-Term Mortality in Young Male Patients With Acute-on-Chronic Liver Failure. Front Nutr. 2022; 9:811826.

[3] Kim TH, Jung YK, Yim HJ, et al. Impacts of muscle mass dynamics on prognosis of outpatients with cirrhosis[J]. Clin Mol Hepatol, 2022, 28(4): 876-889.

[4] Yao J, Zhou X, Wang H, et al. Persistently Increased Resting Energy Expenditure Predicts Short-Term Mortality in Patients with Acute-on-Chronic Liver Failure. Ann Nutr Metab 2018;73(1):2-9.

[5] Kong M, Geng N, Zhou Y, et al. Defining reference values for low skeletal muscle index at the L3 vertebra level based on computed tomography in healthy adults: A multicentre study. Clin Nutr 2021;41(2):396-404.

[6] Kong M, Lin N, Wang L, et al. Age-specific reference values for low psoas muscle index at the L3 vertebra level in healthy populations: A multicenter study[J]. Frontiers In Nutrition, 2022, 9: 1033831.

[7] Kong M, Xu M, Zhou Y, et al. Assessing Visceral Obesity and Abdominal Adipose Tissue Distribution in Healthy Populations Based on Computed Tomography: A Large Multicenter Cross-Sectional Study. Frontiers In Nutrition. 2022; 9:871697.

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[9] Schuetz P, Fehr R, Baechli V, et al. Individualised nutritional support in medical inpatients at nutritional risk: a randomised clinical trial[J]. Lancet (London, England), 2019, 393(10188): 2312-2321.

[10] Yao J, Zhou X, Kong M, et al. Effects of eating frequency on respiratory quotient in patients with liver cirrhosis: a randomized controlled trial. Asia Pac J Clin Nutr 2018;27(2):322-28.

[11] Liu X, Kong M, Hua X, et al. Effects of an individualized nutrition intervention on the respiratory quotient of patients with liver failure. Asia Pac J Clin Nutr 2019;28(3):428-434

[12] Liu X, Kong M, Hua X, et al. Effects of an individualized nutritional intervention on the prognosis of patients with liver failure. Asia Pac J Clin Nutr 2022;31(2):215-221.

[13] Johnston H.E., Takefala T.G., Kelly J.T., et al. The Effect of Diet and Exercise Interventions on Body Composition in Liver Cirrhosis: A Systematic Review[J]. Nutrients, 2022, 14(16).

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