心脏病风险新指标

一种名为神经酰胺的脂质或许可以比胆固醇更有效、准确地预测心血管疾病。医生和制药公司正逐渐认识到它们的潜力。

65岁的斯蒂芬妮 · 布兰德曼（Stephanie Blendermann）完全有理由担忧自己患上心脏病。她的姐妹里有3个在40多岁或50岁出头时因心脏病发作而去世，她的父亲也需要做搭桥手术绕过阻塞的动脉。此外，她还患有一种自身免疫性疾病，它会导致慢性炎症、增加患心血管疾病的风险。这位生活在美国明尼苏达州普赖尔湖市的房地产经纪人说：“我的病历十分‘有趣’。”

然而，布兰德曼的常规检查结果没有什么异常。在体检时，她的低密度脂蛋白（LDL）也就是所谓的“坏”胆固醇的水平在每升1克的正常值临界点附近徘徊，而她的总胆固醇水平（包括“好”胆固醇和“坏”胆固醇）一直保持在推荐范围内。她说：“我以为我一切都好。”

然而，由于不清楚布兰德曼的患病风险，2021年底，她的医生决定将她转介给妙佑医疗国际的心脏病专家弗拉德 · 瓦西里（Vlad Vasile）。为了确定她对动脉粥样硬化的易感性，瓦西里为她开了个她从未听说过的物质检测项目：一种名为神经酰胺的脂质。长期以来，这种物质一直受到人们的忽视，但如今正逐渐成为心脏病风险标准指标（如低密度脂蛋白胆固醇）的有力替代物。布兰德曼的检测评分中等偏高，这表明与评分低的人相比，她遭遇心脏病发作等心血管事件的可能性要高出两倍多。“这让我们大吃一惊，”她说，“神经酰胺让我知道了更确切、详细的情况。”她开始服用降胆固醇药物，并彻底改变了饮食和锻炼习惯。

医生和制药公司也开始积极对待神经酰胺带来的医学可能性。在美国，神经酰胺血液检测只在妙佑医疗国际进行，只有数千人接受过这项检测，布兰德曼是其中一员。但2023年晚些时候，实验室检测巨头奎斯特诊疗公司也将开始提供这项分析，这有可能使更多患者有机会接受检测。

专门设计用于降低神经酰胺水平的首批药物也即将问世，至少有两家公司都希望在明年左右开始临床试验。研究人员正在完善对于这些分子的认识：它们只占人体体内脂质的不到1%，如何能对我们的生理产生如此强大的影响？神经酰胺对多种细胞功能都至关重要。然而，大量研究还表明，这些分子的高水平与心脏病、糖尿病和脂肪肝等疾病有关，这意味着，它们也可能引发灾难。

“有压倒性证据表明神经酰胺是代谢功能障碍的主要驱动因素。”得克萨斯大学西南医学中心的生理学家菲利普 · 舍雷尔（Philipp Scherer）说。妙佑医疗国际的心血管实验室医学联席主任杰夫 · 米乌森（Jeff Meeusen）表示，这使得它们在评估患者患上某些慢性疾病的概率时很有价值，而且是“预测心血管疾病风险的极佳指标”。

然而，医学界尚未接受神经酰胺。在这种情况下，心脏病专家将不得不接受一种陌生的检测，并学会如何将新检测的结果和标准风险因素的结果放在一起解释。同时，在患者开始服用降神经酰胺药物之前，研发者需要证明，干扰对身体至关重要的化合物利大于弊。

石溪大学的脂质学家优素福 · 汉努恩（Yusuf Hannun）说，直到30多年前，神经酰胺“还完全不为人关注”。少数对这种分子有所思考的研究人员认为，这种遍布人体全身的分子在代谢上是惰性的。1993年，汉努恩和他的同事们进行了一项研究，它是首批帮助改变这一看法的研究之一。

当时，研究人员想要找出特定的免疫系统分子如何促使恶性细胞自杀，从而防止癌症。他们发现这种分子是通过神经酰胺起作用的，这表明该种脂质对于细胞内的信息传递非常重要。不久之后，一种名为液相色谱法-质谱联用的新技术彻底改变了脂质的研究。这种技术可以对复杂的分子混合物进行分类，它揭示了细胞中含有多种神经酰胺（哺乳动物拥有200多种）。自那时起，科学家们就一直试图梳理出这些分子的功能。

这张皮肤细胞图像中的气泡富含神经酰胺。脂质有助于保持皮肤外层的完整性——这就是为什么护肤霜的成分包含神经酰胺

弗吉尼亚联邦大学的生物化学家阿什利 · 考沃特（Ashley Cowart）说，脂质在皮肤中至关重要，皮肤中“有着非常多样化的神经酰胺种类”。在那里，它们有助于维持一层坚实的保护层——正因如此，护肤霜制造商才会在他们的产品中加入合成神经酰胺或是提取自天然来源的神经酰胺。在皮肤和身体的其他部位，细胞会结合不同类型的神经酰胺，以微调它们的外膜流动性，从而影响细胞的运动、分裂和通信等功能。神经酰胺还可以作为其他脂质合成的原料。总之，魏茨曼科学研究所脂质生物化学家托尼 · 福特曼（Tony Futerman）说：“没有神经酰胺，我们就无法生存。”

但研究人员发现，神经酰胺也可能反过来伤害我们。它们有可能渗入血管内壁，引入低密度脂蛋白胆固醇颗粒，从而导致动脉粥样硬化。它们可以抑制一氧化氮的产生，而一氧化氮是一种能够放松动脉壁、帮助保持血管畅通的化学信使。一些神经酰胺似乎会促进胰岛素抵抗，这是2型糖尿病和其他疾病的糖代谢缺陷特征。这些分子还会减少线粒体产生的能量，线粒体是细胞的细胞器，为细胞提供化学燃料。而神经酰胺引发的细胞自杀虽然可以预防癌症，但也可能损害心脏等器官内的健康组织。

全能分子

神经酰胺可能会增加患病的风险，但是当它们处于正常水平时，它们在人体中发挥着关键的作用，比如：密封外层皮肤、触发细胞自杀、控制细胞膜的流动性、刺激内部细胞再循环、为复合脂质的合成提供底物。

为什么神经酰胺有时会变“坏”？有些是天生如此。神经酰胺的特性取决于其酰基尾的大小，酰基尾是该分子的一部分，可能包含12个到26个甚至更多的碳原子。“酰基链的长度对细胞生理机能和细胞病理生理机能极为重要。”福特曼说。总体而言，具有长酰基尾链的神经酰胺更具破坏性，而某些具有16个、18个或24个碳原子的尾链可能是最危险的，但原因尚不清楚。

当我们的身体产生过多神经酰胺时，它们也可能变得有害。我们通过分解摄入的脂肪来产生脂肪酸，其中一部分会被转移到产生神经酰胺的途径中。我们的细胞通常只制造少量神经酰胺。然而，当我们的饮食中含有过多脂肪时，神经酰胺的合成量会激增。舍雷尔说，对于超量的脂肪而言，神经酰胺途径是一种溢出途径。

这种与饮食的联系很可能解释了为什么神经酰胺会在许多与饮食相关的代谢条件下激增。例如，使用液相色谱法-质谱联用技术的研究人员在肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和数种类型的心血管疾病（包括动脉粥样硬化、心力衰竭和中风）患者中发现特定神经酰胺水平升高。啮齿动物研究表明，神经酰胺也许不仅仅是“旁观者”。使用化学疗法或基因操作来降低神经酰胺水平可以保护动物免受许多疾病的伤害。

对此，一些研究人员仍然不信服。福特曼表示：“在我看来，我们还不知道它们是原因还是结果。”但是犹他大学的生理学家斯科特 · 萨默斯（Scott Summers）已经研究神经酰胺20多年了，他是接受神经酰胺对健康影响的研究者之一。“对我们来说，数据已经非常清楚了：这些就是非常重要的分子。”

研究人员继续深入挖掘神经酰胺的生物学特性，但他们也将脂质视为有潜在价值的生物标志物，可以用来评估患者患心脏病的风险。评估这种风险的传统因素包括年龄、性别、患者是否吸烟或患有糖尿病，以及低密度脂蛋白胆固醇等脂质的实验室测量值。然而，这些指标并不能将所有处于危险中的人都标示出来。事实上，大约有15%的心脏病患者身上根本没有标准风险因素。

神经酰胺也许可以填补这个空白。在2016年的一项研究中，卓拉生物科学公司和坦佩雷大学的临床药理学家雷约 · 拉克索宁（Reijo Laaksonen）与同事们一同分析了心脏病患者的胆固醇和神经酰胺水平。血液中的神经酰胺准确地预测了这些人是否会死于心脏病发作。例如，一种尾链具有16个碳原子的神经酰胺在死亡患者体内的丰度比在存活患者体内高出17%。与之形成对比的是，低密度脂蛋白胆固醇无法提供任何信息——科学家们报告称，在没有心脏病发作的人群中，这种胆固醇的水平更高。拉克索宁及其同事和其他研究团队还发现，神经酰胺水平能够揭示一般人群的心血管风险。拉克索宁说，总的来说，对超过10万人的研究证实了神经酰胺检测的预测能力。“非常公平地说，神经酰胺检测是针对心血管事件最好的、基于脂质的风险标志物。”卓拉公司已经将它的神经酰胺评分算法授权给了妙佑医疗国际和奎斯特公司。

米乌森说，他和妙佑医疗国际的同事们通常对新型医学检测持谨慎态度，但神经酰胺检测的证据足够令人信服，因此他们从2016年便开始向患者提供此类检测。此外，有研究表明神经酰胺与心血管疾病的发生、发展有关，这也影响了该研究团队的结论。“与胆固醇相比，神经酰胺更直接地参与了动脉粥样硬化的发生发展。”米乌森说。

尽管有这些优势，神经酰胺检测仍然受到限制。米乌森说，妙佑医疗国际每月大约进行1 000次这种分析，大部分都源自内部请求。与之形成对比的是，该诊所每天做的标准脂质面板检测要多出几倍。

不过，其他供应商也开始提供神经酰胺检测了。例如，拉克索宁表示，芬兰的大多数私人诊所和约一半的公立医院都提供这种检测。此外，奎斯特公司即将进入市场，此举也将进一步增加该检测的可用性。

奎斯特下属心血管代谢及内分泌特许经营公司的医疗总监马克 · 佩恩（Marc Penn）说，该公司之所以决定提供神经酰胺检测，是因为它们本质上是一种三合一的检测。对于如今的大多数患者，医生会通过分别检测脂质、血糖和炎症来评估他们患心脏病和糖尿病等疾病的风险，从而拼凑出一个片段化的画像。但是，测量神经酰胺可以全面地评估患者患代谢性疾病的风险，因为上述这三个因素都会影响神经酰胺的水平。

没有人指望神经酰胺检测取代标准脂质面板检测。神经酰胺检测操作起来更为复杂，因为它需要质谱技术，而这在大多数临床实验室是无法做到的。同时，它的价格也是标准脂质面板检测的10倍左右，妙佑医疗国际的收费标准大约是100美元。此外，即使这些检测变得更容易获取，有多少执业心脏病医生会选择这些检测仍有待观察。

目前，从患者身上抽血做检测时，一般不会检测血液中的神经酰胺水平，但随着研究强调这些脂质在揭示心脏病和代谢性疾病易感性方面的作用，这种情况可能会发生改变

杜克健康中心的预防心脏病专家内哈 · 帕吉迪帕蒂（Neha Pagidipati）说，她对这个想法持开放态度：“额外的测量方法有助于了解谁有患心血管疾病的风险。”然而，她表示，虽然她的一位患者曾问起神经酰胺检测，但她从来没有开过这项检测，并且仍对其临床价值存有疑虑。“我需要更清楚地了解如何利用这些信息来为我的患者提供建议。”

萨默斯担心，某些基于神经酰胺检测结果的建议可能适得其反。研究人员注意到，在患者改善饮食、多运动或服用降胆固醇药物（如他汀类药物）后，血液中的神经酰胺水平往往会下降。萨默斯说，推荐患者运动多半是没问题的，但是他汀类药物可能只是让神经酰胺留在肝脏里，它们会在肝脏中造成很大的损害。现在缺少的是临床试验数据，研究人员需要检测诸如调节饮食和降脂治疗等干预措施，以确定它们是否不仅能降低神经酰胺水平，还能改善患者的健康状况。

2020年，拉克索宁和同事们发起了第一项试图解决这个问题的试验。研究人员正在寻找2 000名神经酰胺和其他三种心血管风险生物标志物水平较高的心脏病患者。其中，一半的患者将参加一个强化项目，每年接受两次关于饮食和锻炼的指导课程，并通过智能手机应用程序频繁获得建议。他们还将获得针对降血糖和降脂药物的个性化建议。另一半患者将接受医生的常规护理。研究人员计划对参与者进行3年的跟踪随访，测量他们的心血管事件发生率，以确定更积极的方法是否能在降低神经酰胺水平之余提供疾病保护。

虽然饮食和锻炼可能降低神经酰胺水平，但某些研究人员已经在寻求更直接的方法：通过药物破坏神经酰胺的合成或是分解神经酰胺分子。迄今为止，由于种种原因，大型制药公司开发此类药物的努力一直受挫。例如，在21世纪10年代初，礼来公司的研究人员发现了两种阻断丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）的化合物，而SPT是催化神经酰胺合成的第一步。这些分子使啮齿动物体内的神经酰胺水平降低了60%到80%。但是它们也导致动物的肠道内壁脱落，令该公司中止了进一步的开发。

舍雷尔说，生物技术公司正在接手大型制药公司未完成的工作。2016年，萨默斯与他人共同创立了半人马座治疗公司，该公司已研制出一种抑制二氢神经酰胺去饱和酶-1（DES1）的分子，DES1是催化神经酰胺合成最后一步的酶。萨默斯表示，阻断这种酶可能比针对SPT更安全，他指出，他的团队删除了啮齿动物体内的DES1基因，没有出现严重的副作用。半人马座公司的首席科学官杰里米 · 布利策（Jeremy Blitzer）表示，该公司目前正在收集美国食品药品管理局要求批准临床试验所需的动物安全数据。他不愿对试验的开始时间给出推测，但称：“我们只需走过一段短暂的道路，就可对人类进行首次剂量测试。”

另一家生物技术公司阿斯拉艮正在研究另一种能分解神经酰胺的化合物，并计划在一年内开始临床试验。该公司打算对一种罕见且通常致命的代谢疾病法伯病的患者进行这种药物的检测。法伯病会导致神经酰胺水平异常升高。

其他研究人员正在寻求降低神经酰胺浓度的不同策略，但他们的研究工作还处于早期阶段。耶拿大学的心脏病学家克里斯蒂安 · 舒尔茨（Christian Schulze）和他的同事们正在尝试复制一种名为多球壳菌素的药物的作用，多球壳菌素可以显著降低小鼠体内的神经酰胺水平，保护它们免受心力衰竭，减缓动脉粥样硬化，并提高胰岛素敏感性。问题在于，多球壳菌素（它是从真菌中分离出来的）会抑制免疫系统，这使得它曾一度成为针对器官移植排异反应的潜在治疗手段。舒尔茨说：“这种药的副作用就是我们开发它的目的。”但是免疫抑制会增加感染的可能性。

舒尔茨和他的同事们利用多球壳菌素活性位点的晶体结构作为模板，开发了几种似乎能在不破坏免疫力的情况下触发相同益处的分子。他们已经在细胞中检测了这些化合物，并计划进行啮齿动物研究。拉克索宁和他同事们的研究也已经步入了大致相同的阶段。他们的目标是用短干扰RNA降低神经酰胺的水平——短干扰RNA可以降低神经酰胺合成所需的特定蛋白质的水平。

这些努力是否能够带来实用的抗神经酰胺药物还有待观察。但是像布兰德曼这样的患者已经从神经酰胺作风险标记物的本领中获益了。在收到检测结果后，她开始加大运动量、多吃绿色蔬菜和鱼肉、鸡肉等瘦肉。“这对我来说是个重大的转变。我是在一个以肉和土豆为主食的家庭长大的。”她说。一年后，她的神经酰胺指数从8降到了1，是第二低的风险水平。她的其他脂质，包括低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇，也有所改善。她将这一转变归功于神经酰胺检测，是它让她意识到“我必须得忙起来，把这件事做好”。

资料来源 Science

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本文作者米奇·莱斯利（Mitch Leslie）是一位科普作家，主要写作领域是细胞生物学和免疫学。

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