膳食补充剂的制作方法

本发明涉及提供组合物，诸如膳食补充剂或膳食食品，特别是用于孕期和/或哺乳期女性的膳食补充剂或膳食食品。该组合物包含益生菌和铁源，其中铁源不引起益生菌成活力显著抑制或降低。该组合物可能特别适用于使血浆葡萄糖浓度正常化，增强胰岛素敏感性，由此减少妊娠糖尿病的发生，同时保持足够的铁含量。该组合物可用作孕前、孕期和/或哺乳期补充剂。

背景技术：

在怀孕期间将发生各种代谢效应，诸如体重增加以及葡萄糖和脂质代谢变化，以便支持胎儿的生长和发育。然而，在一些情况下，这些代谢变化可能导致对母亲和/或儿童的健康产生长期影响，诸如葡萄糖代谢紊乱。对于一些孕妇，这些变化可能导致葡萄糖耐量受损，造成发生妊娠糖尿病的风险增加，并随后导致2型糖尿病。此外，孕妇的糖代谢受损可能与胎儿结局诸如巨大儿或葡萄糖耐量受损(因此有可能发生儿童糖尿病)的风险相关。

wo2009004076公开了一种包含益生菌的组合物，该组合物用于预防妊娠糖尿病、改善婴儿胰岛素敏感性和/或预防代谢综合征。益生菌可包括乳酸菌(例如，乳杆菌(lactobacillus))和/或双歧杆菌(bifidobacteria)。组合物可呈例如营养补充剂的形式，营养补充剂还可包含微量营养素，诸如在怀孕期间特别有益的维生素、矿物质和痕量元素。

尤其重要的痕量元素是铁。在世界各地，缺铁是最普遍的营养缺乏之一。在人体内，铁对于大量生物过程的功能行使必不可少，诸如：氧结合和运输、氧气的结合和运输、基因调控、神经功能、免疫功能以及细胞生长和分化的调控。缺铁可能导致贫血以及多种健康问题，诸如甲状腺、免疫和心智功能、身体机能、认知发育受损，以及对胰岛素和疲劳的敏感性增强。

缺铁在孕期和哺乳期女性以及儿童中尤其普遍。例如，多达50％以上的孕妇被认为患有贫血症。在怀孕期间，胎儿逐渐生长且母体血量逐渐增加，这对铁的需求量很大。相比于孕前的需求，铁的需求量通常增加约50％。在孕妇中，缺铁，特别是妊娠早期存在的缺铁，与不良妊娠结局相关，诸如出生体重低、胎儿生长迟缓、抗感染能力下降和认知发育不良。此外，通常由缺铁引起的孕期贫血与孕产妇和围产期死亡率和发病率增加有关。例如，孕期的铁补充与早产风险较低有关。孕期和哺乳期女性通常需要以补充剂的形式摄取额外的铁，因为她们的正常膳食通常无法提供所需的量。

用铁强化食品是应对缺铁的一种方法。然而，对于特别脆弱的群体或需要较高铁摄入量的群体，诸如孕期或哺乳期女性，铁强化食品可能无法提供足够的铁来满足此类群体的日常铁需求。鉴于此，通常优选口服铁补充剂来改善缺铁。

铁的膳食参考摄入量(dri)对于成年男子为8mg铁/人/日，对于经期女性为18mg铁/人/日。对于孕妇，dri则更高，即27mg铁/人/日。对于哺乳母亲，dri为9-10mg铁/人/日。

铁的上限对于成年人(年龄≥19岁)和青少年(14-18岁)为45mg铁/人/日，对于婴儿(0-12月)和儿童(1-13岁)为40mg铁/人/日。

因此，在膳食组合物或补充剂中尤其是膳食补充剂中包含铁源，对于孕前、孕期和/或哺乳期女性是非常可取的。多种铁化合物已用作食品和营养补充剂中的铁强化剂。铁源通常以二价铁或三价铁化合物的形式诸如硫酸亚铁、柠檬酸铁铵和甘氨酸亚铁用于口服铁补充剂中。硫酸亚铁为最廉价且应用最广泛的形式。硫酸亚铁具有非常强的反应性，并且具有极高的水溶性，因此具有高生物利用率。由于其高生物利用率，硫酸亚铁通常用作参比标准以评价其它铁化合物的生物利用率。

然而，我们发现多种铁化合物在用于强化包含益生菌的组合物时，对益生菌的成活力具有有害作用。具体地讲，我们发现这些铁化合物在与益生菌结合后导致益生菌成活力显著降低。因此，本发明的目的是提供包含铁强化剂的益生菌组合物，但其中益生菌的成活力不受影响。

技术实现要素：

我们意外地发现，当焦磷酸铁用作包含益生菌的组合物中的铁强化剂时，不导致益生菌成活力降低。

因此，在第一方面，本发明提供一种口服组合物，该口服组合物包含：至少一种选自以下属的益生菌：乳杆菌、双歧杆菌和芽孢杆菌(bacillus)，以及焦磷酸铁。

本发明还提供一种组合物，该组合物包含选自以下属的益生菌：乳杆菌、双歧杆菌和芽孢杆菌，以及焦磷酸铁，其用于治疗或预防妊娠期糖尿病、治疗或预防孕期和/或哺乳期女性的缺铁和/或治疗或预防贫血。

本发明的另一方面提供使用焦磷酸铁作为口服益生菌补充剂中的铁强化剂。

本发明的另一方面提供使用焦磷酸铁保护口服益生菌组合物中益生菌的成活力。优选地，焦磷酸铁呈细粒形式。例如，焦磷酸铁可包含微粒，和/或可为胶态形式，诸如固体颗粒在液体中的乳液或胶态悬浮液。

具体实施方式

除非另外指明，否则提及的％是指重量％。

除非另外指明，否则可通过适合样本粒度范围的任何方法测量粒度和粒度分布。例如，可使用激光衍射法，如使用英国马尔文的马尔文仪器有限公司(malverninstrumentsltd，malvernuk)的mastersizer3000。

如本文所用，提及铁源特别是焦磷酸铁呈微粒或呈微粒形式，意指其主要包含微粒。微粒为尺寸介于0.1μm和100μm之间的颗粒。微粒铁源可任选地包含小于该尺寸范围的颗粒，例如在超细粉末的情况下。由于粉末生产技术的性质，大多数粉末包含一定范围的粒度，并且可能包含作为较小颗粒的团聚体的颗粒。因此，例如微粒铁源(特别是焦磷酸铁)可能主要由铁源的微粒构成，但也可能包含一部分超细颗粒。术语“微粒化”是指使材料形成微粒的方法，例如研磨。本发明的任一方面或实施方案的组合物中所用的焦磷酸铁可有利地主要包含微粒(例如，焦磷酸铁粉末)，或者可主要包含微粒和一部分超细颗粒，其中超细颗粒形成组合物的次要组分。微粒铁源可例如为购自p.lohmannd公司的d97为约7μm的焦磷酸铁粉末，或购自太阳铁工株式会社(taiyo)的sunactive焦磷酸铁乳液。

如本文所用，术语dx意指x％的颗粒(基于体积)具有指定d值或低于指定d值的直径。因此，以举例的方式，d90为100μm意指按体积计90％的颗粒具有100μm或小于100μm的直径，d97为100μm意指按体积计97％的颗粒具有100μm或小于100μm的直径。术语“平均粒度”是指中值平均粒度，例如通过激光衍射法测得的体积平均直径d4，3。

如本文所用，术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制品或微生物细胞成分[salminens，etal.，“probiotics：howtheyshouldbedefined”，trendsfoodsci.technol，(1999)，10，107-10(salminens等人，“为益生菌下定义的方法”，《食品科学与技术趋势》，1999年，第10卷，第107至110页)]。

胶体为一个相(分散相)在另一个相(分散介质)中的微观分散体，示例包括泡沫、凝胶、乳液和溶胶。本发明的组合物中的焦磷酸铁可呈固体颗粒的胶态悬浮液形式或呈乳液形式。如本文所用，呈乳液形式的焦磷酸铁可包括与至少一种乳化剂诸如大豆卵磷脂和脂肪酸酯诸如聚甘油脂肪酸酯混合的焦磷酸铁。具体地讲，呈乳液形式的焦磷酸铁是指通过水解大豆卵磷脂和聚甘油脂肪酸酯乳化的焦磷酸铁。例如，此类焦磷酸铁的乳液可包含作为主要焦磷酸铁组分的微粒焦磷酸铁。

益生菌

本发明的组合物中使用的益生菌，即对宿主的健康或良好状态具有有益效果的细菌制品，可选自已知具有益生菌活性的乳杆菌、双歧杆菌和芽孢杆菌的属。益生菌可为具有具体地与粘附性和竞争排斥特性有关的既定益生菌特性的上述属中的任一种。

乳杆菌菌属包括乳酸杆菌科(lactobacillaceae)的各种革兰氏阳性、不形成芽孢的细菌。乳杆菌的特征在于它们能够由葡萄糖及其它己糖的代谢产生乳酸。

可用于本发明组合物中的优选乳杆菌菌种包括选自的那些：嗜酸乳杆菌(l.acidophilus)、干酪乳杆菌(l.casei)、副干酪乳杆菌(l.paracasei)、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(l.delbrueckiisubsp.bulgaricus)、短乳杆菌(l.brevis)、约氏乳杆菌(l.johnsonii)、植物乳杆菌(l.plantarum)、发酵乳杆菌(l.fermentum)、干酪乳杆菌代田菌(l.caseishirota)和干酪鼠李糖乳杆菌(l.caseirhamnosus)。鼠李糖乳杆菌为特别优选的菌种。鼠李糖乳杆菌菌种(例如鼠李糖乳杆菌atcc53103(尤其是以商标lgg购自芬兰维利奥公司(valiooyoffinland))和鼠李糖乳杆菌cgmcc1.3724，尤其是鼠李糖乳杆菌cgmcc1.3724)已知对预防妊娠糖尿病、改善婴儿的胰岛素敏感性和/或预防代谢综合征是有益的。另外已知鼠李糖乳杆菌菌种在施用于孕期和/或哺乳期女性时具有免疫调节作用，例如通过显著降低后代的变应性应答风险来实现。

在鼠李糖乳杆菌菌种中，优选的菌株包括选自的那些：鼠李糖乳杆菌crl1505、鼠李糖乳杆菌gg、鼠李糖乳杆菌cgmcc1.3724、鼠李糖乳杆菌atcc53103和鼠李糖乳杆菌ncc4007，更优选地为鼠李糖乳杆菌atcc53103和鼠李糖乳杆菌cgmcc1.3724，最优选地为鼠李糖乳杆菌cgmcc1.3724。

双歧杆菌菌属包括各种革兰氏阳性非运动性厌氧菌。它们存在于包括人类在内的哺乳动物的胃肠道(主要为结肠)中。具有益生菌效应并且可用于本发明组合物中的优选双歧杆菌菌种包括选自的那些：乳酸双歧杆菌(b.lactis)、长双歧杆菌(b.longum)、短双歧杆菌(b.breve)(由森永(morinaga)销售的短双歧杆菌(bifidobacteriumbreve)m-16v菌株以及由拉曼集团罗塞尔研究院(institutrosell(lallemand))销售的短双歧杆菌r0070菌株)、婴儿双歧杆菌(b.infantis)、青春双歧杆菌(b.adolescentis)、动物双歧杆菌(b.animalis)、两歧双歧杆菌(b.bifidum)。乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌(具体地为长双歧杆菌atccbaa-99，可以以商标bb536购自日本森永乳业株式会社(morinagamilkindustryco.ltd.ofjapan))。

短双歧杆菌菌种为特别优选的(由森永(morinaga)销售的短双歧杆菌m-16v菌株以及由拉曼集团罗塞尔研究院(institutrosell(lallemand))销售的短双歧杆菌r0070菌株)。

芽孢杆菌菌属包括革兰氏阳性、形成芽孢的好氧或兼性好氧成员。具有益生菌特性并且由此可用于本发明的组合物中的芽孢杆菌菌种包括：枯草芽孢杆菌(b.subtilis)、凝结芽孢杆菌(b.coagulans)、枯草芽孢杆菌(b.subtilis)、克劳氏芽孢杆菌(b.clausii)、短小芽孢杆菌(b.pumilus)、蜡样芽孢杆菌(b.cereus)。蜡样芽孢杆菌为特别优选的菌种。在蜡样芽孢杆菌菌种中，优选的菌株为蜡样芽孢杆菌nvh75/95和蜡样芽孢杆菌ip5832。

合适的益生菌乳酸菌包括尤其以商标lgg购自芬兰维利奥公司(valiooyoffinland)的鼠李糖乳杆菌atcc53103以及鼠李糖乳杆菌cgmcc1.3724。合适的益生菌双歧杆菌菌株包括尤其由丹麦科汉森公司(christianhansencompanyofdenmark)以商标bb12销售的乳酸双歧杆菌cncmi-3446、由日本森永乳业株式会社(morinagamilkindustryco.ltd.ofjapan)以商标bb536销售的长双歧杆菌atccbaa-999、由森永(morinaga)销售的短双歧杆菌bb-03菌株、短双歧杆菌m-16v菌株以及由拉曼集团罗塞尔研究院(institutrosell(lallemand))销售的短双歧杆菌r0070菌株。

上述任意益生菌中的一种或多种的混合物可用于本发明的组合物中。例如，组合物可包含属的混合物(具体地为乳杆菌和双歧杆菌的组合或乳杆菌和芽孢杆菌的组合，优选地为乳杆菌和双歧杆菌的组合)。组合物可包含乳杆菌、双歧杆菌和芽孢杆菌的菌种混合物，和/或还可包含这些菌种中一种或多种的菌株混合物。

具体地讲，在本发明的任一方面或任一实施方案中，组合物可包含益生菌乳酸菌的混合物，具体地为乳杆菌和双歧杆菌的混合物。因此，根据本发明的任一方面或任一实施方案的组合物可包括鼠李糖乳杆菌cgmcc1.3724和乳酸双歧杆菌cncmi-3446，例如等量的鼠李糖乳杆菌cgmcc1.3724和乳酸双歧杆菌cncmi-3446。

益生菌在本发明的任一方面或任一实施方案的组合物中例如可以如下量存在：本发明的每个剂型包含≥500万、≥1000万、≥1500万、≥2000万、≥2500万、≥3000万、≥3500万、≥4500万、≥5000万、≥7500万、≥1亿、≥2.5亿、≥5亿、≥7.5亿、≥10亿或≥20亿细菌。例如，益生菌可以如下量存在：每个剂型包含500万至25亿、1000万至25亿、3000万至25亿、5000万至25亿、5000万至10亿、7500万至25亿、7500万至10亿、1亿至25亿、1亿至10亿、2.5亿至25亿、2.5亿至10亿、5亿至25亿、5亿至10亿、7.5亿至25亿、7.5亿至10亿、10亿至25亿、15亿至25亿细菌。

可将本发明的组合物配制成便于提供例如从10e3到10e14、10e4到10e12、10e5到10e12、10e6到10e12、10e7到10e11并且具体地10e7到10e10菌落形成单位(cfu)的益生菌日剂量。

所选择的益生菌可根据任何合适的方法进行培养，并且例如通过已知技术诸如冷冻干燥或喷雾干燥来制备以加入组合物中。另选地，可从专业供应商诸如森永(morinaga)、罗塞尔研究院(institutrosell)、科汉森(christianhansen)和维利奥(valio)购买已被制成合适形式的细菌制品，以供添加到食物产品诸如营养及婴儿配方食品中。益生菌可按介于10e3cfu/g粉末和10e12cfu/g粉末之间、更优选地介于10e7cfu/g粉末和10e12cfu/g粉末之间的量加入组合物中。

焦磷酸铁

我们发现，在配制包含益生菌和铁强化剂的组合物时，一些铁强化剂与细菌不相容，导致细菌成活力、特别是其复制的能力下降。这种不相容性似乎与铁化合物的氧化态无关，因为发现二价铁和三价铁形式的铁均降低细菌成活力。例如，我们发现甘氨酸亚铁和柠檬酸铁铵以及硫酸亚铁等已知的铁强化剂导致细菌成活力显著下降。从组合物的贮存稳定性和/或组合物的制备(即，将粉末重构于水或其它饮料中)的角度来看，这种不相容性是非常不可取的。此外，当一起摄入益生菌与铁化合物的组合时，这种不相容性可能导致胃肠道中益生菌的活性进一步丧失，从而进一步降低益生菌的效能。

然而，我们意外发现焦磷酸铁不降低益生菌的细菌成活力。我们意外发现细粒形式的铁强化剂例如焦磷酸亚铁不降低细菌成活力。细粒形式的焦磷酸铁对于本发明的组合物特别有利，因为除了与益生菌的生物相容性以外，它们还具有高生物利用率的另外优点。出人意料的是，细粒形式的焦磷酸铁，诸如包含微粒的那些，不降低细菌成活力。铁形式的高生物利用率通常与高反应性相关联。

焦磷酸铁是已被用于强化食物产品的水不溶性铁化合物。这种形式的铁的优点是不使食物载体发生感官变化。然而，考虑到其生物利用率较低，优选地，焦磷酸铁在本发明的组合物中以细粒形式使用。这是有利的，因为细粒形式的铁通常具有改善的吸收性。另外，在要重构于水或其它饮料中的本发明组合物中，由于表面积较大，使用细粒形式的铁源还具有能够使铁源迅速充分地分散于水或其它饮料中的优点。

在本发明的任一组合物中采用的焦磷酸铁可包含微粒。优选地，在本发明的任一方面或任一实施方案中，铁源(特别是焦磷酸铁)具有约200微米或更小、约100微米或更小、约50微米或更小、约40微米或更小、约30微米或更小、约25微米或更小、约15微米或更小、约10微米或更小、约5微米或更小、约2微米或更小、约1微米或更小、约0.5微米或更小的粒度分布d90。具体地，铁源(优选地为焦磷酸铁)具有约30微米或更小、约25微米或更小、约15微米或更小、约10微米或更小、约5微米或更小、约2微米或更小、约1微米或更小、约0.5微米或更小的粒度分布d90。更优选地，铁源(优选地为焦磷酸铁)具有约10微米或更小、约5微米或更小、约2微米或更小、约1微米或更小、约0.5微米或更小的粒度分布d90。焦磷酸铁可具体地具有约1微米或更小、约0.5微米或更小的粒度分布d90。

铁源(优选地为焦磷酸铁)可具有约25微米或更小、约15微米或更小、或约10微米或更小、约5微米或更小、约2微米或更小、约1微米或更小、或约0.5微米或更小的粒度分布d97。

铁源(优选地为焦磷酸铁)可具有约0.001微米至约10微米、约0.001微米至约5微米、约0.005微米至约5微米、约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米和约0.1微米至约0.5微米的平均粒度。

根据本发明的任一方面或任一实施方案，焦磷酸铁可以乳液或胶态分散体的形式提供，例如用脂肪酸酯乳化。乳液可包含焦磷酸铁的微粒。例如，乳液中的焦磷酸铁可具有约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米和约0.1微米至约0.5微米的平均粒度。优选地，乳化形式的焦磷酸铁可具有约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米和约0.1微米至约0.5微米的平均粒度。更优选地，乳化形式的焦磷酸铁具有约0.1微米至约0.5微米、或约0.2微米至约0.4微米的平均粒度。例如，特别合适的乳化形式的焦磷酸铁可以商品名商购获得(由日本三重县四日市的太阳化学株式会社(taiyokagakuco.，ltd.，yokkaichi，mie，japan)制造)，该商品为焦磷酸铁乳液(焦磷酸铁基本上包被于脂肪(脂肪酸甘油酯)中，具有乳化剂(酶水解大豆卵磷脂)，其中焦磷酸铁具有较小的粒度，例如，平均粒度为0.3微米)。这种形式的焦磷酸铁有利地具有与硫酸亚铁相当的生物利用率。

另选地，焦磷酸铁可呈具有如本文所述粒度分布的细粒粉末形式，例如微粒形式。焦磷酸铁粉末可具有约0.025微米至约30微米、约0.01微米至约20微米、约0.05微米至约15微米、约0.05微米至约15微米、约0.25微米至约15微米、约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度。优选地，焦磷酸铁粉末可具有约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度。更优选地，焦磷酸铁粉末具有约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度。焦磷酸铁粉末可高度分散于水中。微粒焦磷酸铁可从德国埃梅尔塔尔的保罗π罗曼博士有限公司(dr.paullohmanngmbh，emmerthal，german)商购获得(例如，具有约5微米的d50的微粒化粉末，具有约3微米的d50的微粒化粉末，具有约14微米的d97的微细粉末，具有约7微米的d97的超细微粒化粉末)。具体地讲，可使用具有约7微米的d97的超细焦磷酸铁粉末。

在优选的实施方案中，根据本发明的任一方面的组合物可包含呈粉末形式、优选地呈微粒形式的焦磷酸铁，其中d90粒度分布可为约25微米或更小、约15微米或更小、约10微米或更小、或约5微米或更小。另选地，呈粉末形式的焦磷酸铁可具有约15微米或更小、约10微米或更小、或约5微米或更小并且具体地为约10微米或更小的d97粒度分布。

我们发现，尽管它们具有较小的粒度并由此预计具有较高的反应性，但本发明的组合物中优选采用的细粒例如微粒形式的焦磷酸铁意外地并未导致益生菌的成活力降低。

优选地，根据本发明的剂型可为特定个体提供符合预期剂量的与铁膳食参考摄入量(dri)相对应的铁日剂量。以举例的方式，该剂量可提供1-100毫克铁。然而，临床医生可开出包含更大量铁的剂量以供在医生监督下摄入。

在本发明的任一方面或任一实施方案中，组合物可为呈孕产妇补充剂形式的剂型，其可施用于孕期和/或哺乳期女性。在这种情况下，剂型可包含每日约5mg至约100mg、约5mg至约75mg、约5mg至约50mg、约10mg至约40mg、或约10mg至约30mg铁。对于哺乳期母亲，剂型可包含每日约5mg至约50mg、约5mg至约30mg、或约5mg至约20mg、约5mg至约15mg铁。剂量可作为例如一种、两种或更多种单位剂型(例如，片剂、胶囊、糖锭、粉末、小袋等)提供。

组合物和施用

根据政府机构的建议(例如，推荐的每日摄入量指南)，本发明的组合物可包含另外的维生素、矿物质和微量营养素，包括痕量元素。

例如，本发明的任一实施方案的组合物可包含对孕期/哺乳期女性和胎儿特别有益的痕量元素，诸如锌、锰、镁(用作抗应激剂并减少发生抽筋)、碘(在甲状腺激素的生成中至关重要)、铜(有助于铁的吸收，从而还具有抗贫血作用，并且还有助于骨骼和软骨的健康)、碘、硒(抗氧化剂，可干预自由基以及通过细胞膜中脂质氧化产生的其它物质的代谢)、铬(在碳水化合物代谢和胰岛素调节中具有重要作用)和钼。

另外，本发明的任一方面或任一实施方案的组合物可包含维生素，诸如维生素a、维生素b、维生素c、维生素d、维生素e和/或它们的前体及它们的混合物。所述组合物优选地包含选自的所述维生素：肌醇、β-胡萝卜素、维生素b1、维生素b2、维生素b3、维生素b4、维生素b5、维生素b6、维生素b12、叶酸、维生素c(抗坏血酸或抗坏血酸盐)、维生素d3、维生素e、生物素以及它们的混合物。具体地讲，叶酸促进胚胎的正常发育并且显著降低新生儿疾病(例如，神经管缺陷)的发病率。已知维生素d有助于新生儿骨骼的形成，而维生素a对生长非常重要。优选地，维生素a作为前维生素a或β-胡萝卜素施用，前维生素a或β-胡萝卜素为无毒来源，身体可根据需要由前维生素a或β-胡萝卜素生成维生素a。已知维生素c(抗坏血酸或抗坏血酸盐的形式)能够增强孕妇的胎盘和全身状况并且促进铁的吸收，后一种功效对用于治疗或预防缺铁和/或贫血的本发明组合物特别有利。

具体地讲，组合物可包含维生素c(坏血酸或抗坏血酸盐)和/或铜中的至少一种以有助于铁的吸收。组合物可包含钙、镁、磷、锌、铜、碘、硒、β-胡萝卜素、维生素b1、维生素b6、维生素b2、烟酸、维生素b12、叶酸、生物素、维生素d、维生素e。

例如，组合物可提供处于给定范围内的下列微量营养素中一种或多种的日剂量：300至500mg钙、50至100mg镁、150至250mg磷、1至7mg锌、0.1至0.3mg铜、50至200g碘、5至15g硒、1000至3000gβ-胡萝卜素、10至80mg维生素c、1至2mg维生素b1、0.5至1.5mg维生素b6、0.5至2mg维生素b2、5至18mg烟酸、0.5至2.0g维生素b12、100至800g叶酸、30至70g生物素、1至5g维生素d、3至10iu维生素e。

例如，组合物可提供处于给定范围内的下列微量营养素中一种或多种的日剂量：100μg至500mg钙、50至100mg镁、150至250mg磷、1至40mg锌、0.1至0.3mg铜、22μg至200g碘、5至15g硒、720μg至3000gβ-胡萝卜素、10至80mg维生素c、1至2mg维生素b1、0.5至3mg维生素b6、0.5至3mg维生素b2、5至18mg烟酸、5μg至2.0g维生素b12、400μg至800g叶酸、30至70g生物素、10μg至5g维生素d、3至10iu维生素e、肌醇。

例如，根据本发明的任一方面或任一实施方案的组合物可提供以下日剂量：肌醇(1-8g)、维生素d(5-30μg)、维生素b6(1-10mg)、维生素b12(1-20μg)、维生素b2(1-5mg)、锌(1-30mg)、β-胡萝卜素(200-1500μg)、叶酸(200-600μg)、铁(5-25μg)、钙(50-300μg)和碘(50-250μg)。

根据本发明的组合物可为乳制品诸如酸化乳制品，例如勺舀型或饮用型酸奶。

根据本发明的任一方面或任一实施方案的组合物可呈施用于计划怀孕女性的补充剂的形式。因此，补充剂可在孕前施用，即用作孕前补充剂。孕前补充剂可例如在怀孕前至少一个月施用。具体地讲，孕前补充剂可在怀孕前至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少6个月、至少9个月或至少12个月施用。另选地或除此之外，根据本发明的任一方面或任一实施方案的组合物可呈作为补充剂施用于处于孕期任一阶段的孕妇(孕期补充剂)或施用于产后和/或哺乳期母亲(哺乳期补充剂)的补充剂的形式。具体地讲，孕期补充剂可在孕期内施用至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少6个月、至少8个月、至少9个月或在整个孕期内施用。具体地讲，哺乳期补充剂可在哺乳期开始时施用至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少6个月或在整个哺乳期内施用。补充剂可呈任何适于口服的形式。具体地讲，补充剂可呈片剂、胶囊或粉末的形式。

优选地，本发明的任一方面或任一实施方案的组合物作为孕前补充剂在怀孕前至少一个月施用。

优选地，组合物在至少妊娠末两月和/或末三月施用。更优选地，组合物在整个孕期内(即，在完整的妊娠期内)施用给孕妇。

根据本发明的组合物优选地呈固体形式。组合物可例如呈咀嚼片、分散片、胶囊、糖锭、锭剂、口香糖、粉末(例如，包装于小袋中)、条形袋装小袋或瓶盖中装有粉末的小瓶的形式。优选地，组合物呈片剂、胶囊或粉末的形式。片剂或胶囊可作为单位剂型例如每日一次或两次提供，优选地每日施用一次。粉末组合物可容纳于小袋中。根据本发明的粉末组合物可用于洒到食品或饮料中。一个特别优选的实施方案提供根据本发明呈包含粉末的小袋形式的组合物，其中粉末可分散于饮料(例如，水、果汁、牛奶等)中以提供适于口服的美味营养液体。

另选地，组合物可呈治疗性营养组合物的形式。组合物可为营养全面的配方食品，例如包括蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源。

根据本发明施用于孕妇的营养全面的配方食品可包含蛋白质源。可使用任何合适的膳食蛋白质，例如动物蛋白质(诸如乳蛋白、肉蛋白和卵蛋白)；植物蛋白(例如大豆蛋白、小麦蛋白、大米蛋白和豌豆蛋白)；游离氨基酸的混合物；或它们的组合。乳蛋白(例如酪蛋白和乳清)和大豆蛋白是特别优选的。组合物还可包含碳水化合物源和脂肪源。脂肪源可包含至少一种ω-3多不饱和脂肪酸，例如在鱼油中发现的那些，尤其是二十碳五烯酸(epa)和二十二碳六烯酸(dha)。

如果配方食品除ω-3多不饱和脂肪酸之外还包含脂肪源，则脂肪源优选地提供配方食品的5％至40％的能量；例如20％至30％的能量。可使用菜籽油、玉米油以及高油酸向日葵油的调和油来获得合适的脂肪分布(fatprofile)。

可向组合物中加入碳水化合物源，其优选地提供配方食品的40％至80％的能量。可使用任何合适的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精及其混合物。如果需要，也可添加膳食纤维。膳食纤维通过小肠而不被酶消化，并且起到天然填充剂和轻泻剂的功能。膳食纤维可为可溶的或不溶的，并且一般来说两种类型的混合物是优选的。膳食纤维的合适来源包括大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、低聚果糖、低聚半乳糖、唾液乳糖以及衍生自动物乳的低聚糖。优选的纤维混合物是低聚半乳糖与短链低聚果糖的混合物。优选地，如果存在纤维，则纤维含量介于消耗的配方食品的2g/l和40g/l之间，更优选地介于4g/l和10g/l之间。

组合物可呈片剂、胶囊、粉末、小袋或锭剂的形式。优选地，组合物呈粉末的形式。

根据本发明的组合物还可包含至少一种可药用的添加剂或赋形剂，所述添加剂或赋形剂例如选自稳定剂、填料、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、吸附剂、流动剂、稳定剂、缓冲剂、润滑剂、润湿剂、载体、抗氧化剂、增稠剂、抗结块剂、被膜剂、掩味剂、抗氧化剂、防腐剂、调味剂和染料。

根据本发明的固体组合物可通过任何合适的方式制备。例如，它可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源(如果要加入这些来源的话)以合适的比例共混在一起来制备。如果使用乳化剂，则可在此时加入。此时可加入维生素和矿物质，但为了避免热降解，通常在稍晚一点的时候加入。在共混前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解到脂肪源中。然后可混入水(优选地已经受反渗透的水)，形成液体混合物。水温以约50℃至约80℃为宜，以有助于使成分分散。可使用市售的液化剂来形成液体混合物。然后使液体混合物均质化；例如分两个阶段进行。

随后可例如通过将液体混合物迅速加热到约80℃至约150℃并保持约5秒至约5分钟，来对液体混合物进行热处理以降低细菌量。这可通过蒸汽喷射、高压釜或通过热交换器(例如板式热交换器)来进行。

然后，可例如通过急速冷却将液体混合物冷却到约60℃至约85℃。接着可使液体混合物再次均质化；例如分两个阶段进行：第一阶段在约10mpa至约30mpa下进行，第二阶段在约2mpa至约10mpa下进行。然后可进一步冷却均质化的混合物，以加入任何热敏感组分；例如维生素和矿物质。在此时便利地调节均质化的混合物的ph和固含量。将均质化的混合物转移至合适的干燥装置，诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器，然后将其转化成粉末。该粉末的含水量应小于约5重量％。可随后向该粉末中加入益生菌。

所选择的益生菌可根据任何合适的方法进行培养，并且例如通过冷冻干燥或喷雾干燥来制备以加入组合物中。另选地，可从专业供应商诸如科汉森(christianhansen)和维利奥(valio)购买已被制成合适形式的细菌制品，以供添加到食物产品和补充剂中。益生菌可按如下量添加到配方食品中：10e3至10e14cfu/g粉末，优选地为10e4至10e12cfu/g粉末，更优选地为10e5至10e12cfu/g粉末，最优选地介于10e7和10e12cfu/g粉末之间。

粉末可包装于小袋中，例如作为添加到饮料中的粉末。在重构时，可将粉末置于合适的饮料例如水、果汁、牛奶等中进行搅拌，通常在室温下搅拌以备食用。

现在将参照以下实施例进一步描述本发明。

实施例

实施例1

在以下实施例中，我们考虑的是包含6mg铁和333.3mg益生菌预混物(即，麦芽糖糊精载体中的干鼠李糖乳杆菌(鼠李糖乳杆菌gg1)和乳酸双歧杆菌(乳酸双歧杆菌bb122)混合物，其浓度为约每克粉末1.0e+10cfu)的一小袋粉末。出于实际的原因(称取量的准确度)，将数量乘以5。

对包含各种铁强化剂和益生菌的五种制品以及包含益生菌但不含铁强化剂的对照组合物进行测试，如下所示：

对于每种制品，称取所需量的铁强化剂。将铁强化剂与指定量的稀释剂ts+混合，该稀释剂ts+也就是37℃下含胰蛋白胨、氯化钠和消泡剂的重构溶液，具有如下组成：

通过如下方法制备ts+：

●通过温和加热，将组分溶解于水中

●如有必要，调节ph

●通过在121℃下热处理15分钟进行灭菌

●储存条件：在4℃±2℃下储存4周。

ts+还可通过商购获得。

搅拌混合物直至溶液完全均质化(3分钟)。

加入益生菌预混物(pp036)并且将混合物搅拌1分钟。

六种制品均重复进行三次分析。

在制备之后立即测定细菌成活力，具体方法是对连续稀释液进行平板接种，随后对菌落形成单位计数。可使用任何合适的细菌成活力测量方法[例如，jett，b.d.etal，“simplifiedagarplatemethodforquantifyingviablebacteria”-biotechniques(1997)，23，648-650(jett，b.d.等人，“用于定量活菌的简化琼脂平板法”，《生物技术》，1997年，第23卷，第648-650页)；sieuwerts，s.，etal.，“asimpleandfastmethodfordeterminingcolonyformingunits”-lettersinappliedmicrobiology(2008)，47，275-278(sieuwerts，s.等人，“用于确定菌落形成单位数的简单快速方法”，《应用微生物学快报》，2008年，第47卷，第275-278页)]。该方法的原理如下：

●称取包含益生菌的样本，于稀释剂(ts+)中再水合，通过匀浆实现均质化。

●在相同稀释剂(ts+)中连续十倍稀释

●将1ml各种适当的稀释液转移至培养皿中并且与特定的琼脂混合(注皿法)

●将接种的固化琼脂板置于特定条件下温育，使得靶细菌形成菌落(选择性计数)

●对菌落进行计数，计算结果，以每克样本的菌落形成单位(cfu/g)来表示。

获得如下结果：

cfu/小袋＝初始333mg益生菌预混物中的cfu含量

log＝以对数值表示的cfu/小袋

重构过程中的对数损失＝参比cfu的对数值-所测试样本的cfu的对数值(负值表示损失)

每个结果的标准偏差为约0.04。上述结果表明，包含焦磷酸铁的制品2、制品3和制品4具有类似的对数损失值，指示这些铁强化剂相比于包含甘氨酸亚铁(制品1)和柠檬酸铁铵(制品5)的组合物不导致细菌成活力丧失。考虑到甘氨酸亚铁比焦磷酸铁水溶性更高，由此反应性非常高，并且柠檬酸铁铵包含与焦磷酸铁相同氧化态的铁，这一结果特别出人意料。此外，制品2和制品3中的焦磷酸铁呈细粒形式(即，包含微粒)，由于表面积更大而增加细菌对铁的暴露，因此预计导致更大程度的成活力丧失。

实施例2

可制备包含鼠李糖乳杆菌(以及任选地乳酸双歧杆菌)和焦磷酸铁的粉末制剂。该制剂可分散于水或其它饮料中以提供如下营养补充剂：

实施例3

可制备包含鼠李糖乳杆菌(以及任选地乳酸双歧杆菌)和焦磷酸铁的粉末制剂。该制剂可分散于水或其它饮料中以提供如下营养补充剂：

1)以名称cgmcc1.3724保藏的菌株

2)以名称cncmi-3446保藏的菌株

该组合物可在怀孕之前至少一个月施用于希望怀孕的女性，随后在该女性怀孕期间继续施用至少一个月。

本发明的其它方面和实施方案在以下编号的段落中阐述。

1.口服组合物，其包含：

-至少一种选自以下属的益生菌：乳杆菌(lactobacillus)、双歧杆菌(bifidobacterium)和芽孢杆菌(bacillus)，以及

-焦磷酸铁。

2.根据段落1所述的组合物，其中所述焦磷酸铁为微粒。

3.根据段落1或段落2所述的组合物，其中所述焦磷酸铁为微粒化的。

4.根据段落1至3中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁呈含至少一种脂肪酸酯的乳液的形式。

5.根据段落1至4中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d90为：200微米或更小、100微米或更小、50微米或更小、40微米或更小、30微米或更小、25微米或更小、15微米或更小、10微米或更小、或5微米或更小。

6.根据段落1至4中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d90为：30微米或更小、25微米或更小、15微米或更小、10微米或更小、或5微米或更小。

7.根据段落1至4中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d90为：25微米或更小、15微米或更小、10微米或更小、或5微米或更小。

8.根据段落1至4中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d90为：10微米或更小、或5微米或更小。

9.根据段落1至4中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d97为：25微米或更小、15微米或更小、10微米或更小或5微米或更小、约2微米或更小、约1微米或更小、或约0.5微米或更小，优选地，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d97为：10微米或更小、或5微米或更小。

10.根据段落1至4中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d90为小于1微米、或小于0.5微米；优选地，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d90为：小于0.5微米。

11.根据段落1至10中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁具有约0.001微米至约10微米、约0.001微米至约5微米、约0.005微米至约5微米、约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米和约0.1微米至约0.5微米的平均粒度。

12.根据段落1至4中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁呈含至少一种脂肪酸酯的乳液的形式，其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；优选地，其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.1微米至约0.5微米、或约0.2微米至约0.4微米的平均粒度。

13.根据段落1至3中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁呈包含微粒的粉末形式，其中所述焦磷酸铁粉末优选地具有约0.025微米至约30微米、约0.01微米至约20微米、约0.05微米至约15微米、约0.05微米至约15微米、约0.25微米至约15微米、约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；优选地，其中所述焦磷酸铁粉末具有约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述焦磷酸铁粉末具有约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度。

14.根据段落1至13中任一项所述的组合物，其中所述益生菌包括乳杆菌(lactobacillus)。

15.根据任一前述段落所述的组合物，其中所述益生菌包括选自的菌种：嗜酸乳杆菌(l.acidophilus)、干酪乳杆菌(l.casei)、副干酪乳杆菌(l.paracasei)、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(l.delbrueckiisubsp.bulgaricus)、短乳杆菌(l.brevis)、约氏乳杆菌(l.johnsonii)、植物乳杆菌(l.plantarum)和发酵乳杆菌(l.fermentum)、干酪乳杆菌代田菌(l.caseishirota)和干酪鼠李糖乳杆菌(l.caseirhamnosus)。

16.根据任一前述段落所述的组合物，其中所述益生菌包括鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)菌株。

17.根据任一前述段落所述的组合物，其中所述鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)菌株选自：鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)crl1505、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724或鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)ncc4007。

18.根据任一前述段落所述的组合物，其中所述益生菌包括鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724。

19.根据任一前述段落所述的组合物，其中所述益生菌包括双歧杆菌(bifidobacterium)。

20.根据任一前述段落所述的组合物，其中所述益生菌包括选自以下项的菌种：乳酸双歧杆菌(b.lactis)、长双歧杆菌(b.longum)、短双歧杆菌(b.breve)、婴儿双歧杆菌(b.infantis)、青春双歧杆菌(b.adolescentis)、动物双歧杆菌(b.animalis)和两歧双歧杆菌(b.bifidum)。

21.根据任一前述段落所述的组合物，所述益生菌选自：乳酸双歧杆菌(b.lactis)、长双歧杆菌(b.longum)，优选地为长双歧杆菌(b.longum)atccbaa-99、长双歧杆菌(b.longum)bb536、长双歧杆菌(b.longum)ah1206、短双歧杆菌(b.breve)ah1205和婴儿双歧杆菌(b.infantis)35624，最优选地为乳酸双歧杆菌(b.lactis)和短双歧杆菌(b.breve)。

22.根据任一前述段落所述的组合物，所述益生菌包括芽孢杆菌(bacillus)。

23.根据任一前述段落所述的组合物，其中所述益生菌包括选自以下项的菌种：枯草芽孢杆菌(b.subtilis)、凝结芽孢杆菌(b.coagulans)、枯草芽孢杆菌(b.subtilis)、克劳氏芽孢杆菌(b.clausii)、短小芽孢杆菌(b.pumilus)和蜡样芽孢杆菌(b.cereus)。

24.根据任一前述段落所述的组合物，其中所述益生菌包括蜡样芽孢杆菌(b.cereus)菌株。

25.根据任一前述段落所述的组合物，其中所述益生菌菌株选自蜡样芽孢杆菌(b.cereus)nvh75/95或蜡样芽孢杆菌(b.cereus)ip5832。

26.根据段落1至21中任一项所述的组合物，其中所述益生菌包括鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)(优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg1/鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724)和乳酸双歧杆菌(b.lactis)(优选地为乳酸双歧杆菌(b.lactis)bb12/乳酸双歧杆菌(b.lactis)cncmi-3446)的混合物。

27.根据段落1所述的组合物，包含乳杆菌(lactobacillus)益生菌和焦磷酸铁。

28.根据段落27所述的组合物，包含鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)菌株。

29.根据段落28所述的组合物，包含选自以下项的鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)菌株：鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)crl1505、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724和鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)ncc4007，优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724。

30.根据段落27至29中任一项所述的组合物，其中所述益生菌包括鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)(优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg1/鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724)和乳酸双歧杆菌(b.lactis)(优选地为乳酸双歧杆菌(b.lactis)bb12/乳酸双歧杆菌(b.lactis)cncmi-3446)的混合物。

31.根据段落27至30中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁为微粒和/或呈含脂肪酸酯的乳液的形式。

32.根据段落27至31中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁具有根据段落5至11中任一项所述的粒度分布。

33.根据段落27至31中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁呈含至少一种脂肪酸酯的乳液的形式，并且其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；优选地，其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.1微米至约0.5微米、或约0.2微米至约0.4微米的平均粒度。

34.根据段落22至31中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁呈包含微粒的粉末形式，其中所述焦磷酸铁粉末优选地具有约0.025微米至约30微米、约0.01微米至约20微米、约0.05微米至约15微米、约0.05微米至约15微米、约0.25微米至约15微米、约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；优选地，其中所述焦磷酸铁粉末具有约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述焦磷酸铁粉末具有约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度。

35.根据段落1所述的组合物，包含鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)，并且更优选地包含鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724；以及焦磷酸铁，其中所述焦磷酸铁为微粒和/或呈含脂肪酸酯的乳液的形式。

36.根据段落35所述的组合物，包含鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)(优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg1/鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724)和乳酸双歧杆菌(b.lactis)(优选地为乳酸双歧杆菌(b.lactis)bb12/乳酸双歧杆菌(b.lactis)cncmi-3446)的混合物。

37.根据段落35中36中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d90为：40微米或更小、30微米或更小、25微米或更小、15微米或更小、10微米或更小、5微米或更小、2微米或更小、1微米或更小、或0.5微米或更小。

38.根据段落37所述的组合物，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d90为：25微米或更小、10微米或更小、5微米或更小、2微米或更小、1微米或更小、或0.5微米或更小，优选地，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d90为：10微米或更小；5微米或更小。

39.根据段落37所述的组合物，其中所述焦磷酸铁的粒度分布d90为：2微米或更小、或1微米或更小。

40.根据段落37所述的组合物，其中所述焦磷酸铁具有0.5微米或更小的粒度分布。

41.根据段落37所述的组合物，其中所述焦磷酸铁具有约0.001微米至约10微米、约0.001微米至约5微米、约0.005微米至约5微米、约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米和约0.1微米至约0.5微米的平均粒度。

42.根据段落35至36中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁呈含至少一种脂肪酸酯的乳液的形式，并且其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；优选地，其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.1微米至约0.5微米、或约0.2微米至约0.4微米的平均粒度。

43.根据段落35至36中任一项所述的组合物，其中所述焦磷酸铁呈包含焦磷酸铁微粒的粉末形式，其中所述焦磷酸铁粉末优选地具有约0.025微米至约30微米、约0.01微米至约20微米、约0.05微米至约15微米、约0.05微米至约15微米、约0.25微米至约15微米、约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；优选地，其中所述焦磷酸铁粉末具有约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述焦磷酸铁粉末具有约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度。

44.根据段落1至43中任一项所述的组合物，还包含一种或多种微量营养素，优选地选自维生素、矿物质和痕量元素。

45.根据段落1至44中任一项所述的组合物，呈膳食补充剂的形式，优选地呈孕前(怀孕前)补充剂和/或孕产妇补充剂(即孕期和/或哺乳期补充剂)的形式。

46.根据段落1至45中任一项所述的组合物，其中所述组合物为固体。

47.根据段落1至46中任一项所述的组合物，其中所述组合物为固体剂型，优选地选自：片剂、咀嚼片、分散片、胶囊、粉末、包含粉末的小袋、条形袋装小袋、瓶盖中装有粉末的小瓶、锭剂、口香糖或糖锭。

48.根据段落1至47中任一项所述的组合物，其中所述组合物为粉末，优选地其中所述粉末用于分散于饮料中。

49.根据段落1至48中任一项所述的组合物，用于：治疗或预防妊娠期糖尿病，治疗或预防孕期或哺乳期女性受试者的缺铁和/或治疗或预防贫血，或用于治疗或预防孕前(即，怀孕前)女性受试者的缺铁和/或治疗或预防贫血。

50.根据段落1至49中任一项所述的组合物，用作孕前、孕期和/或哺乳期的铁补充剂。

51.根据段落1至50中任一项所述的组合物，用作孕前(即，怀孕前)、孕期和/或哺乳期的益生菌补充剂。

52.焦磷酸铁作为包含至少一种益生菌的口服益生菌补充剂中的强化剂的用途。

53.根据段落52所述的用途，其中所述益生菌包括以下属中的至少一者：乳杆菌(lactobacillus)、双歧杆菌(bifidobacterium)和芽孢杆菌(bacillus)。

54.根据段落52或53所述的用途，其中所述益生菌包括乳杆菌(lactobacillus)菌种。

55.根据段落54所述的用途，其中所述乳杆菌(lactobacillus)为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)，优选地为选自以下项的菌株：鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)crl1505、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724或鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)ncc4007，并且最优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724。

56.根据段落52至55中任一项所述的用途，其中所述益生菌包括鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)(优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg1/鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724)和乳酸双歧杆菌(b.lactis)(优选地为乳酸双歧杆菌(b.lactis)bb12/乳酸双歧杆菌(b.lactis)cncmi-3446)的混合物。

57.根据段落52至56中任一项所述的用途，其中所述焦磷酸铁为微粒。

58.根据段落52至57中任一项所述的用途，其中所述焦磷酸铁具有根据段落5至11中任一项所述的粒度分布。

59.根据段落52至57中任一项所述的用途，其中所述焦磷酸铁呈含至少一种脂肪酸酯的乳液的形式，并且其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；优选地，其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.1微米至约0.5微米、或约0.2微米至约0.4微米的平均粒度。

60.根据段落52至57中任一项所述的用途，其中所述焦磷酸铁呈包含焦磷酸铁微粒的粉末形式，其中所述焦磷酸铁粉末优选地具有约0.025微米至约30微米、约0.01微米至约20微米、约0.05微米至约15微米、约0.05微米至约15微米、约0.25微米至约15微米、约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；优选地，其中所述焦磷酸铁粉末具有约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述焦磷酸铁粉末具有约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度。

61.焦磷酸铁用于保护口服益生菌组合物中益生菌的成活力的用途。

62.根据段落61所述的用途，其中所述益生菌包括以下属中的至少一者：乳杆菌(lactobacillus)、双歧杆菌(bifidobacterium)和芽孢杆菌(bacillus)。

63.根据段落61至62中任一项所述的用途，其中所述益生菌包括乳杆菌(lactobacillus)菌种。

64.根据段落63所述的用途，其中所述乳杆菌(lactobacillus)为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)，优选地为选自以下项的菌株：鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)crl1505、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724或鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)ncc4007，并且最优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724。

65.根据段落61至64中任一项所述的用途，其中所述益生菌包括鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)(优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg1/鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724)和乳酸双歧杆菌(b.lactis)(优选地为乳酸双歧杆菌(b.lactis)bb12/乳酸双歧杆菌(b.lactis)cncmi-3446)的混合物。

66.根据段落61至65中任一项所述的用途，其中所述焦磷酸铁为微粒。

67.根据段落61至66中任一项所述的用途，其中所述焦磷酸铁具有根据段落5至11中任一项所述的粒度分布。

68.根据段落61至66中任一项所述的用途，其中所述焦磷酸铁呈含至少一种脂肪酸酯的乳液的形式，并且其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；优选地，其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述乳液中的所述焦磷酸铁具有约0.1微米至约0.5微米、或约0.2微米至约0.4微米的平均粒度。

69.根据段落61至66中任一项所述的用途，其中所述焦磷酸铁呈包含焦磷酸铁微粒的粉末形式，其中所述焦磷酸铁粉末优选地具有约0.025微米至约30微米、约0.01微米至约20微米、约0.05微米至约15微米、约0.05微米至约15微米、约0.25微米至约15微米、约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；优选地，其中所述焦磷酸铁粉末具有约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述焦磷酸铁粉末具有约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度。

70.一种营养组合物或补充剂，包含：

-至少一种选自以下属的益生菌：乳杆菌(lactobacillus)、双歧杆菌(bifidobacterium)和芽孢杆菌(bacillus)，以及

-铁强化化合物，其中所述铁强化化合物包含微粒。

71.根据段落70所述的营养组合物或补充剂，其中所述铁强化化合物具有根据段落5至11中任一项所述的粒度分布。

72.根据段落70所述的营养组合物或补充剂，其中所述铁强化化合物呈含至少一种脂肪酸酯的乳液的形式，并且其中所述乳液中的所述铁强化化合物具有约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；优选地，其中所述乳液中的所述铁强化化合物具有约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述乳液中的所述铁强化化合物具有约0.1微米至约0.5微米、或约0.2微米至约0.4微米的平均粒度。

73.根据段落70所述的营养组合物或补充剂，其中所述铁强化化合物呈包含所述铁强化化合物的微粒的粉末形式，其中所述铁强化化合物粉末优选地具有约0.025微米至约30微米、约0.01微米至约20微米、约0.05微米至约15微米、约0.05微米至约15微米、约0.25微米至约15微米、约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；优选地，其中所述铁强化化合物粉末具有约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述铁强化化合物粉末具有约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度。

74.根据段落70至73中任一项所述的营养组合物或补充剂，其中所述益生菌为乳杆菌(lactobacillus)。

75.根据段落70至74中任一项所述的营养组合物或补充剂，其中所述益生菌包括选自以下项的菌种：嗜酸乳杆菌(l.acidophilus)、干酪乳杆菌(l.casei)、副干酪乳杆菌(l.paracasei)、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(l.delbrueckiisubsp.bulgaricus)、短乳杆菌(l.brevis)、约氏乳杆菌(l.johnsonii)、植物乳杆菌(l.plantarum)和发酵乳杆菌(l.fermentum)、干酪乳杆菌代田菌(l.caseishirota)和干酪鼠李糖乳杆菌(l.caseirhamnosus)。

76.根据段落70至75中任一项所述的营养组合物或补充剂，其中所述益生菌包括鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)菌株。

77.根据段落70至76中任一项所述的营养组合物或补充剂，其中所述鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)菌株选自：鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)crl1505、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724或鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)ncc4007。

78.根据段落70至77中任一项所述的营养组合物或补充剂，其中所述益生菌包括鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724。

79.根据段落70至78中任一项所述的营养组合物或补充剂，其中所述益生菌包括鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)(优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg1/鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724)和乳酸双歧杆菌(b.lactis)(优选地为乳酸双歧杆菌(b.lactis)bb12/乳酸双歧杆菌(b.lactis)cncmi-3446)的混合物。

80.根据段落70至79中任一项所述的营养组合物或补充剂，还包含一种或多种微量营养素，优选地选自维生素、矿物质和痕量元素。

81.根据段落70至80中任一项所述的营养组合物或补充剂，呈膳食补充剂的形式，优选地呈孕前和/或孕产妇(孕期和/或哺乳期)补充剂的形式。

82.根据段落70至81中任一项所述的营养组合物或补充剂，其中所述组合物为固体。

83.根据段落70至82中任一项所述的营养组合物或补充剂，其中所述组合物为固体剂型，优选地选自：片剂、咀嚼片、分散片、胶囊、粉末、包含粉末的小袋、条形袋装小袋、瓶盖中装有粉末的小瓶、锭剂、口香糖或糖锭。

84.根据段落70至83中任一项所述的营养组合物或补充剂，其中所述组合物为粉末，优选地其中所述粉末用于分散于饮料中。

85.根据段落70至84中任一项所述的营养组合物或补充剂，用于：治疗或预防妊娠期糖尿病、治疗或预防孕期或哺乳期女性受试者或孕前女性受试者的缺铁和/或治疗或预防贫血。

86.根据段落70至85中任一项所述的营养组合物或补充剂，用作孕前、孕期和/或哺乳期的铁补充剂。

87.根据段落70至86中任一项所述的营养组合物或补充剂，用作孕前、孕期或哺乳期的益生菌补充剂。

88.微粒铁化合物作为包含至少一种益生菌的口服益生菌补充剂中的强化剂的用途。

89.根据段落88所述的用途，其中所述铁化合物为三价铁化合物。

90.根据段落88至89中任一项所述的用途，其中所述铁化合物具有根据段落5至11中任一项所述的粒度分布。

91.根据段落88至89中任一项所述的用途，其中所述铁化合物呈含至少一种脂肪酸酯的乳液的形式，并且其中所述乳液中的所述铁化合物具有约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；优选地，其中所述铁化合物具有约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述铁化合物具有约0.1微米至约0.5微米、或约0.2微米至约0.4微米的平均粒度。

92.根据段落88至89中任一项所述的组合物，其中所述铁化合物呈包含微粒的粉末形式，其中所述铁化合物粉末优选地具有约0.025微米至约30微米、约0.01微米至约20微米、约0.05微米至约15微米、约0.05微米至约15微米、约0.25微米至约15微米、约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；优选地，其中所述铁化合物粉末具有约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述铁化合物粉末具有约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度。

93.根据段落88至92中任一项所述的用途，其中所述铁化合物为焦磷酸铁。

94.根据段落88至93中任一项所述的用途，其中所述益生菌包括以下属中的至少一者：乳杆菌(lactobacillus)、双歧杆菌(bifidobacterium)和芽孢杆菌(bacillus)。

95.根据段落88至94中任一项所述的用途，其中所述益生菌包括乳杆菌(lactobacillus)菌种。

96.根据段落95所述的用途，其中所述乳杆菌(lactobacillus)为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)，优选地为选自以下项的菌株：鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)crl1505、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724或鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)ncc4007，并且最优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724。

97.根据段落88至96中任一项所述的用途，其中所述益生菌包括鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)(优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg1/鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724)和乳酸双歧杆菌(b.lactis)(优选地为乳酸双歧杆菌(b.lactis)bb12/乳酸双歧杆菌(b.lactis)cncmi-3446)的混合物。

98.微粒铁化合物用于保护口服益生菌组合物中益生菌的成活力的用途。

99.根据段落98所述的用途，其中所述铁化合物为三价铁化合物。

100.根据段落98至99中任一项所述的用途，其中所述铁化合物具有根据段落5至11中任一项所述的粒度分布。

101.根据段落98至99中任一项所述的用途，其中所述铁化合物呈含至少一种脂肪酸酯的乳液的形式，并且其中所述乳液中的所述铁化合物具有约0.025微米至约5微米、约0.01微米至约5微米、约0.05微米至约5微米、约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；优选地，其中铁化合物具有约0.05微米至约2微米、约0.25微米至约1微米、或约0.1微米至约0.5微米的平均粒度；更优选地，其中铁化合物具有约0.1微米至约0.5微米、或约0.2微米至约0.4微米的平均粒度。

102.根据段落98至99中任一项所述的组合物，其中铁化合物呈包含铁化合物微粒的粉末形式，其中铁化合物粉末优选地具有约0.025微米至约30微米、约0.01微米至约20微米、约0.05微米至约15微米、约0.05微米至约15微米、约0.25微米至约15微米、约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；优选地，其中所述铁化合物粉末具有约0.1微米至约10微米、约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度；并且更优选地，其中所述铁化合物粉末具有约1微米至约10微米、或约2微米至约10微米的平均粒度。

103.根据段落98至102中任一项所述的用途，其中所述铁化合物为焦磷酸铁。

104.根据段落98至103中任一项所述的用途，其中所述益生菌包括以下属中的至少一者：乳杆菌(lactobacillus)、双歧杆菌(bifidobacterium)和芽孢杆菌(bacillus)。

105.根据段落98至104中任一项所述的用途，其中所述益生菌包括乳杆菌(lactobacillus)菌种。

106.根据段落98至105所述的用途，其中所述乳杆菌(lactobacillus)为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)，优选地为选自以下项的菌株：鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)crl1505、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724或鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)ncc4007，并且最优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724。

107.根据段落98至106中任一项所述的用途，其中所述益生菌包括鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)(优选地为鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)gg1/鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)cgmcc1.3724)和乳酸双歧杆菌(b.lactis)(优选地为乳酸双歧杆菌(b.lactis)bb12/乳酸双歧杆菌(b.lactis)cncmi-3446)的混合物。

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