APASL精彩报告丨2022 APASL指南：妊娠期HBV感染的管理

乙型肝炎病毒(HBV)感染一直是亚太地区主要的公共卫生问题。2022年亚太肝脏研究学会发布了妊娠期HBV感染者管理指南，为妊娠期HBV感染的管理提供指导建议。在2022年的APASL年会上，新德里肝脏和胆道科学研究所的Manoi Kumar Sharma教授就上述指南进行解读，肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

尽管疫苗接种等预防措施有效降低了HBV的感染率，但HBV感染仍然是世界范围内的主要公共卫生问题，尤其是在亚太地区。在亚太地区，HBV相关疾病的大部分负担是由于婴儿期通过围产期或儿童早期接触HBV而获得的感染。APASL指南基于文献中的现有证据提供了全面的建议，用于在怀孕和产后的每个阶段对HBV感染的女性进行管理。

指南主要包括11个部分，分别是：1）亚太地区孕妇HBV感染的流行病学；2）妊娠期HBV感染后的免疫状态；3）妊娠对HBV感染的严重程度和结局（急性和慢性）以及肝病管理（一般管理和抗病毒药物的使用）的影响；4）母婴传播；5）预防母婴传播；6）乙型肝炎病毒感染孕妇的侵入性产科手术在母婴传播方面的安全性和HBsAg阳性母亲的最佳分娩方式；7）慢性HBV感染女性的辅助受孕；8）慢性HBV感染母亲所生子女的产后随访；9）HBV感染母亲的母乳喂养；10）妊娠期HBV感染的公共卫生问题；11）未来研究领域。

一、乙肝病毒感染(急性和慢性)对孕妇健康和妊娠结局的影响

许多流行病学研究报告了母亲HBV感染对围产期和妊娠相关结局的可能影响。一项来自中国大陆的前瞻性队列研究表明，母亲慢性乙肝病毒感染与流产风险增加有关[1]。来自中国的几项研究也表明，母亲HBV感染与低出生体重或早产之间存在显著关联[2]。

该指南的推荐意见为：母亲HBV感染确实会影响母亲和新生儿的围产期、与妊娠相关的结局。母亲的影响包括流产、妊娠期糖尿病、妊娠高血压综合征、早产、妊娠期肝内胆汁淤积症和剖宫产。然而，现有研究的数据不足以将这些并发症与单纯的HBV感染联系起来(B2)。

二、妊娠对HBV感染的严重程度和结局（急性和慢性）以及肝病管理（一般管理和抗病毒药物的使用）的影响

尽管妊娠期急、慢性乙肝患者的处理类似于对非妊娠患者的处理，但由于怀孕患者中胎儿的存在，可能需要考虑几个问题：

1）妊娠患者的急性乙肝感染通常需要特殊的支持性治疗(缺乏推荐，证据质量中等)；如果病情严重且进展迅速，可能需要紧急肝移植。很少需要提前终止妊娠和早产(B2)。

2）对于怀孕前已经接受核苷类似物（NA）治疗且已确诊为晚期纤维化/肝硬化的女性，强烈建议在整个妊娠期间继续使用NA治疗(B1)。

3）对于怀孕前已经接受NA治疗且纤维化程度较低的女性，应考虑在怀孕期间继续接受NA治疗(C1)。

4）在怀孕期间，应考虑将FDA的妊娠分级从C级改为B级。替诺福韦是孕妇的首选抗病毒药物(B1)。

5）对于没有接受抗病毒治疗的慢性HBV感染女性，在整个怀孕期间必须监测HBV DNA和ALT水平，直到怀孕后6个月(B1)。

6)慢性HBV感染、已确诊为肝硬化且有妊娠计划的孕妇应定期复查内镜以监测食管静脉曲张；建议在怀孕前采取预防性静脉曲张治疗(C1)。

7）对于患有肝硬化的孕妇，即使在孕前筛查中没有食管静脉曲张，也建议在妊娠中期预防性治疗(C1)。

目前尚待解决的问题有以下几点：

1）对于怀孕前已经接受NA治疗且纤维化程度较低的女性，是否继续进行NA还需要进一步的研究。

2）对于怀孕前没有接受抗病毒治疗的怀孕女性，是否开始NA尚需进一步研究。

3）需要更多关于妊娠期替诺福韦安全性的数据。

三、乙肝病毒母婴传播

乙型肝炎病毒母婴传播(MTCT)是指母源病毒进入子代并在子代体内复制的过程。随着所有婴儿普遍接种乙肝疫苗，以及HBsAg阳性母亲的婴儿普遍接种乙型肝炎免疫球蛋白，乙肝病毒的母婴传播很少发生。乙肝病毒母婴传播主要发生在产程和分娩期间。宫内传播的速度和时间尚不清楚，需要进一步研究(B2)。母体HBV DNA高水平或HBeAg阳性，以及出生后不适宜使用乙型肝炎免疫球蛋白和/或乙肝疫苗是母婴传播的已知危险因素(A1)，但是在寻找令人信服的宫内传播证据方面需要更多的研究。HBsAg定量能否预测HBV的母婴传播尚需进一步研究。孕期未接受抗病毒药物导致的高病毒载量或HBeAg阳性女性，通过剖宫产预防母婴传播的作用仍需进一步研究。

四、预防母婴传播

乙肝母婴传播是HBV感染的主要传播方式。感染了乙肝病毒的母亲所生的孩子随后会造成社区感染，感染了乙肝病毒的女性也可能继续以母婴传播的方式将病毒传播给她们的后代。预防母婴传播是中断这一恶性循环的最有效手段，可减少子孙后代中的乙肝病毒感染率。

1）所有新生儿都应在出生后尽快接种第一剂乙肝疫苗，最好在24小时内接种。之后应接种第二剂及第三剂(A1)。

2）在接种乙肝疫苗的同时，接种乙型肝炎免疫球蛋白可能对母亲HBsAg阳性和HBeAg阳性的新生儿有好处。对于HBsAg阳性而HBeAg阴性的母亲所生的足月新生儿，立即接种乙肝疫苗(在24小时内接种)对围产期感染的保护作用可能不会因为加入乙型肝炎免疫球蛋白而得到显著改善(B1)。

3）HBsAg阳性且HBV DNA≥5.3 log10 IU/mL(≥ 200,000 IU/mL)的孕妇应接受抗病毒治疗，以预防HBV母婴传播 (B1)。

4）在无法进行产前HBV DNA检测的情况下，HBeAg检测可作为HBV DNA检测的替代方法，以确定是否进行替诺福韦治疗来预防HBV母婴传播(B2)。

5）富马酸替诺福韦酯推荐用于需要抗病毒预防的HBV妊娠女性，以预防HBV母婴传播(B1)。

6）抗病毒药物应在妊娠24-28周开始使用，以预防母婴传播。对于孕28周后就诊的高病毒血症孕妇，应立即开始抗病毒治疗。即使HBV DNA水平较低，孕妇也应了解HBV在子宫内传播的风险，并且可以选择从妊娠前三个月开始抗病毒治疗(C2)。

7）服用抗病毒药物预防母婴传播的孕妇可在分娩后立即停止抗病毒治疗或持续至产后12周(C2)，并应密切监测肝炎复发和HBV DNA反弹至少24周(C2)。

8）妊娠期间出现ALT升高或有晚期肝纤维化或肝硬化证据的孕妇应在分娩后继续长期抗病毒治疗，并应遵循慢性乙型肝炎患者指南的停药意见(C1)。

9）应在停用抗病毒药物(仅用于母婴传播)后至少进行产后24周的随访(C1)。

目前尚需解决的问题有以下几点：

1）需要研究HBsAg和HBeAg检测是否可以作为HBV DNA病毒载量测量的替代方法，以确定是否需要应用抗病毒药物预防HBV母婴传播。

2）女性分娩后何时停用抗病毒药物以及如何随访此类女性仍有待研究。

3）替诺福韦治疗慢性乙型肝炎孕妇的安全性和预防乙型肝炎母婴传播有效率的数据仍需要补充。

五、乙型肝炎病毒感染孕妇的侵入性产科手术在母婴传播方面的安全性和HBsAg阳性母亲的最佳分娩方式

怀孕期间的侵入性操作，如羊膜穿刺术、绒毛膜绒毛取样、胎儿血液取样以及微创或开放式胎儿手术可能导致新生儿母婴传播和免疫预防失败。因此，在这些侵入性手术期间进行适当的管理对于最大程度地降低母婴传播风险非常重要。应与孕妇及其亲属仔细交代高HBV DNA载量(≥ 7 log10 IU/mL)孕妇进行侵入性基因检测(如羊膜穿刺术)导致子宫内HBV传播的风险，需要权衡利弊(C2)。不应仅为了降低HBV垂直传播风险而选择剖宫产(C1)。需要进一步研究接受羊膜穿刺术等侵入性手术的孕妇HBV宫内传播的危险因素。

六、慢性HBV感染母亲的子女的产后随访

婴儿应给予适当的免疫预防。尽管主动和被动免疫预防相结合是预防HBsAg阳性母亲所生婴儿感染HBV的最佳策略，但其在HBeAg阴性母亲中的效用尚不确定。HBsAg阳性母亲所生的儿童应在9-18个月龄时检测HBsAg和HBs抗体，至少在最后一次接种疫苗后1个月检测(B1)。对于那些即使接种疫苗也不产生保护性抗体的婴儿，需要更多的研究。

七、乙型肝炎病毒感染母亲的母乳喂养

母乳喂养对儿童和母亲的有益影响是众所周知的，应鼓励母乳喂养，如果没有乳头破裂或出血，在对婴儿进行适当的免疫预防后，母乳喂养不会促进HBV的母婴传播(B1)。接受替诺福韦预防或治疗HBV的女性不应禁止母乳喂养，应鼓励接受TDF治疗的母亲母乳喂养(B1)。为了正确评估母乳喂养是否会导致HBV母婴传播，仍需要进行更多随机对照试验，包括详细的母乳HBV标记物检测、母婴血液中HBV DNA水平和母乳喂养时间。此外，关于服用恩替卡韦的女性母乳喂养的安全性尚不清楚。

八、妊娠期HBV感染的公共卫生问题

所有怀孕女性应在怀孕期间尽早进行HBsAg筛查，即使既往接种了乙肝疫苗或之前的HBsAg检测结果为阴性(C1)。孕妇HBsAg筛查应包括检测前和检测后的咨询，并酌情联系进一步复查(C1)。尚未实现2020年通过疫苗接种使5岁以下儿童中HBsAg感染率达到1%的目标的国家，应重点提高疫苗接种覆盖率，包括及时进行出生时的疫苗接种(A1)。

总的来说，本指南的目的是为慢性HBV感染孕妇和新生儿从妊娠计划期到产后管理期提供科学和具体的指导。指南的制定过程存在不可避免的局限性，未来仍需要针对慢性HBV感染孕妇的高质量随机对照试验。

参考文献

1. Cui AM, Cheng XY, Shao JG, Li HB, Wang XL, Shen Y, et al. Maternal hepatitis B virus carrier status and pregnancy outcomes: a prospective cohort study. BMC Pregnancy Childbirth. 2016;16:87

2.Safir A, Levy A, Sikuler E, Sheiner E. Maternal hepatitis B virus or hepatitis C virus carrier status as an independent risk factor for adverse perinatal outcome. Liver Int. 2010;30(5):765–770

撰稿/首都医科大学附属北京佑安医院 汤珊

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