维生素D和钙补充剂与尿石症：有争议和多方面的关系

尿石症患者，尤其是高钙尿症患者，骨矿物质含量经常明显降低至骨质疏松症水平，骨折风险显着增加。由于这些原因，在这些患者中，开具维生素D和/或钙补充剂的指征非常常见。另一方面，钙补充剂，甚至更多的维生素 D 治疗，都可以通过增加钙、磷酸盐和草酸盐尿排泄来加重患尿石症的风险。尽管这个问题具有临床和实践相关性，但关于这一主题的证据很少且相互矛盾。因此，对于如何以及是否向有肾结石病史的患者开出此类补充剂存在一些担忧。在这篇叙述性综述中，我们恢复了一些与所处理主题严格相关的关键病理生理学概念，并对此类处方的利弊提出了一些考虑和个人意见。最后，我们与读者分享我们的实用算法，用于处理有强烈适应症的患者的尿石症风险，以处方维生素D和钙补充剂。

关键词：

尿石症  ;  维生素D  ;  钙  ;  膳食补充剂  ;  慢性肾脏病

1. 简介

尿石症 （UL） 是世界上最常见的疾病之一，普通人群中每 10-12 名受试者中约有一名经历 UL 发作，男性患病率约为女性的两倍。这些受试者中有一半或更多在未经治疗时，一生中至少会出现1次尿路结石复发[  2，3  ， 4  ，<>  ]。

尿石症，尤其是复发和/或并发梗阻性肾病或感染时，可诱发肾损伤，可发展为慢性肾脏病（CKD），最终（尽管在少数患者中）终末期肾病（ESKD）[  5  ，  6，7，  8，9  ]。此外，UL发作对患者的生活质量有显著影响，并且与直接（与干预相关）和间接（工作日损失）的医疗费用显著增加有关[  2  ，  10  ，  11  ]。

虽然UL的病因仍远未完全明确，但遗传和环境因素在不同程度上促成了肾结石的发生[  12  ]。

人们还普遍认识到，这种病理过程的主要致病机制与促进尿浓度的物质（例如钙，草酸盐，尿酸，胱氨酸，药物）和抑制（例如柠檬酸盐，镁）尿结石形成过程的物质之间的平衡破坏有关。事实上，启动子的增加和/或抑制剂的减少，通常与相对较低的尿量或氢离子浓度的变化有关，会增加泌尿环境中晶体形成的风险，这是尿结石发生的第一步[13  ，14  ，15  ，16  ]。

虽然大多数尿路结石由多个分子组成，但钙盐是迄今为止所有成分中代表性最高的，因为大约80%的尿路结石含有钙盐（主要是草酸钙，少量为磷酸钙）[  17  ，18  ]。此外，HC是SF受试者尿液中最常见的代谢异常[  19  ，20 ，21 ]。

2. 高钙尿症和尿石症

HC和UL之间的联系源于大约一个世纪前的研究。1939年，Flocks RH报道了SF患者尿液中钙水平升高，支持尿钙浓度升高在UL发病机制中的直接作用[  22  ]。从那时起，人们对研究领域的兴趣日益浓厚，以更好地定义HC的机制和致病因素，还提出了诊断方法，在临床医学的现实世界中易于执行。

每日尿钙排泄水平应被视为“正常”阈值的定义，超过该阈值即可可靠诊断HC仍然是一个有争议和争论的问题[  23  ，  24  ，  25  ，  26  ]。由于本稿的性质，主要针对讨论一些临床实践方面，我们认为不宜在此讨论这一话题。我们决定将每日钙含量为4-250毫克的饮食的受试者的尿钙参考水平大于女性300 mg / Kg / d或1000mg，男性每天大于1200 mg作为定义HC的实用阈值，这代表了一般人群钙摄入量的建议。

传统上，HC分为三大类：肠道（或吸收性）HC;肾漏HC;和骨吸收性HC[  23  ，  24  ，  25  ]。然而，上述HC类型之间存在明显的致病差异，甚至这种分类的临床相关性受到质疑。尽管该主题可能具有重要的生理病理学和临床意义，但我们认为在本讨论中详细介绍是没有用的，仅限于处理一些特殊方面，我们认为，这些方面与本综述的主要目的相比具有更大的实际意义。

2.1. 肠道吸收性肝硬化症

钙从肠道进入体内池的途径增加可以通过两种不同的途径发生：第一种主要是继发于从膳食来源和/或补充剂中摄入钙的量增加，这通过主要由浓度梯度驱动的细胞旁扩散运输机制诱导肠道吸收增加;第二种主要是由于钙通过肠细胞的跨细胞转移增加，通过高度依赖于维生素D的可用性和有效性的活性饱和转运机制[ 26 ]。  

鉴于缺乏平衡研究，在常规膳食摄入量下通过肠道途径吸收钙的净量的精确估计仍然只有模糊的定义[   27   ]。然而，人们可以预期，在其膳食含量的绝对量增加和/或由于活性维生素D代谢物的水平增加或敏感性增加而导致更活跃的肠道钙运输的情况下，肠道钙的净吸收会增加。然而，这两种不同类型的吸收性HC之间存在一些独特的差异，特别是在发展UL的相关风险方面，值得专门讨论。  

首先，鉴于正常受试者在代谢平衡条件下通常吸收正常饮食中钙含量的15-20%（800-1000毫克钙），预计根据之前报道的实用定义，只有当饮食中的钙含量超过1200-1500毫克时，才能观察到HC。另一方面，如果一个人暴露于更高水平的维生素 D 和/或对维生素 D 活性的敏感性增加，则通过主动吸收途径导致的钙吸收增加可能导致 HC，即使膳食钙含量在甚至低于推荐范围内。  

其次，对于每天引入相同量的口服钙，与在餐外摄入钙补充剂或富含钙的饮料后摄入钙补充剂或富含钙的饮料后，口服钙摄入量主要通过摄入富含钙的食物或饮料引入时，钙的吸收量要低得多。这种差异是继发于与食物一起引入时吸收的钙的生物利用度降低。这是因为钙离子可以与膳食阴离子结合，即磷酸盐、草酸盐、硫酸盐等。当钙从膳食中被带走时，这种机制不起作用。这种差异与UL的风险密切相关，因为鉴于草酸盐在肠道中与钙的潜在结合，这种有效的结石促进剂的肠道吸收和尿排泄减少，因此在膳食中增加钙摄入量也可以发挥保护作用（图1和 图2 ）).事实上，几十年前，我们证明，从无钙饮食转向限制钙饮食（400mg/d）的SF患者尿草酸盐排泄量显著增加，尽管钙排泄量减少，但草酸钙的相对过饱和度几乎翻了一番[   28   ]。在同一方向上，更具指示性的是Curhan及其合作者的数据，他们通过对两个没有UL病史的大型受试者群体进行的两项前瞻性观察性研究，清楚地表明，进餐时钙摄入量的增加与UL的发病率降低有关。相比之下，在随访期间，钙补充剂（主要在餐外食用）钙摄入量增加明显与肾结石发病率较高有关[ 29 ，30   ]。  

图1. 膳食外补充钙对UL风险的潜在影响。

当在餐外补充钙时，钙的吸收量更大，因为钙不能与膳食阴离子（磷酸盐、草酸盐、硫酸盐等）结合，这为肠道吸收留下了空间，钙和未结合的阴离子的量增加，导致尿中钙、草酸盐和磷酸盐的排泄增加。F-Ca：过滤钙;PTH：甲状旁腺激素。  

图2. 膳食中补充钙对UL风险的潜在影响。

当钙补充剂随餐服用时，钙可以与膳食阴离子（磷酸盐，草酸盐，硫酸盐等）结合，钙本身和相关阴离子的吸收减少。在膳食钙摄入量的正常范围内（800-1000毫克），并且在维生素D水平没有升高的情况下，这甚至可以转化为尿结石风险的降低。F-Ca：过滤钙;PTH：甲状旁腺激素。  

最后，与维生素D活性增加相关的HC（由于水平增加和/或对其作用的敏感性增加）可能对形成尿结石的风险产生更相关的影响。事实上，维生素D不仅增强了积极的肠道钙转运，甚至在钙摄入量在正常范围内也能诱导HC，而且，由于维生素D介导的钙转运增强主要发生在近端胃肠道，即使不是唯一的，到达远端肠道的钙量也较低。由于它代表了草酸盐吸收的主要部位，因此钙结合草酸盐的减少并诱导肠道吸收的增加，从而引起草酸盐的尿排泄。此外，维生素 D 活性增加可诱导甲状旁腺激素 （PTH） 降低，骨细胞生成和分泌成纤维细胞生长因子-23 （FGF-23） 增加，导致远端和近端肾小管水平的钙和磷酸盐重吸收分别减少，这反过来又导致钙和磷酸盐的尿排泄增加。总体最终影响是草酸钙和磷酸钙的相对过饱和度增加，导致UL钙风险增加（   图3   ）。  

图3. 补充维生素D对UL风险的潜在影响。

维生素D刺激活跃的钙转运，主要在近端肠道，即使钙摄入量在正常范围内，也能诱导HC;由于到达远端肠道的钙较少，因此更多的草酸盐仍可自由被远端束吸收;维生素D还抑制PTH的产生，并刺激骨细胞产生FGF-23，从而分别减少钙和磷酸盐肾小管重吸收。所有这些影响都转化为草酸钙和磷酸钙的相对尿液过饱和度的增加。FGF-23：成纤维细胞生长因子-23;F-Ca：过滤钙;HC：高钙尿症;PTH：甲状旁腺激素。  

2.2. 骨吸收性HC

通常，继发于骨吸收增加的HC的原型形式是与PTH分泌的原发性增加（即原发性甲状旁腺功能亢进症，PHP）相关的，其中尿钙排泄增加是由于滤过钙的增加，这是由骨吸收增加引起的，由PTH直接刺激， 并且通过继发于PTH诱导的骨化三醇水平增加的肠道钙吸收的增加。血清钙水平越高，肾小球滤过钙增加，但PTH的作用可增强钙转运能力，但钙转运能力超过肾小管钙转运能力，最终导致HC，导致PHP患者UL发生率增加[   31   ]。事实上，这种形式的HC是混合型的，因为吸收（肠道）和重吸收（骨骼）成分都有助于其发生。  

事实上，与PTH无关的骨吸收增加形式被认为是尿路结石患者HC的常见原因。这种形式的HC，通常以高水平的空腹尿钙排泄（空腹HC）为特征，也考虑到它与钙流失形式的HC的许多相似之处，将在下一节中更详细地讨论。  

2.3. 肾漏HC

肾小管性钙渗漏（即所谓的肾HC）长期以来一直被认为是仅次于肠HC的第二大常见病因[   32   ，   33   ]。以前，肾HC的定义是空腹尿中钙排泄增加（空腹HC），血清钙浓度正常至低，甲状旁腺激素（PTH）水平正常至高。所有这些特征都非常适合继发性甲状旁腺功能亢进（SHP）作为肾钙丢失的代偿机制[   34   ，   35   ]。除了涉及肾小管钙转运的罕见遗传缺陷[   12   ，36，   37   ]外，后续研究无法证实任何类型的肾小管钙转运均存在明显缺陷，SF受试者中存在与空腹HC相关的SHP就更少了，这表明PTH非依赖性骨吸收增加可能是禁食期间尿钙排泄增加的机制[   38   ，   39   ，   40   ]。  

在为解释与空腹HC相关的PTH非依赖性骨吸收增加而假设的致病机制中，一些作者认为，一些单核细胞来源的细胞因子的产生增加可能与破骨细胞活化有关，从而导致矿物质骨吸收增加[   40   ，   41   ，   42   ，   43   ]。  

也有人认为，食用富含动物蛋白的饮食（主要由于硫酸盐含量导致酸负荷增加）可以直接增加骨吸收，因为氢离子对破骨细胞活性有刺激作用[44，   45   ，46，   47，   48   ]。此外，据报道，动物蛋白摄入增加可诱导前列腺素E-2（PGE-2）的产生增加，PGE-49也是骨吸收机制的有效刺激因子[   50   ，   <>   ]。  

其他作者建议一些钙传感器受体（CaSR）多态性变异在解释PTH非依赖性空腹HC的致病机制方面发挥作用[   51   ]。过去，CaSR首次被发现并表征时[   52   ]，它被描述为在甲状旁腺细胞上表达的G蛋白偶联受体，主要作为细胞外钙水平的专用传感器，钙浓度增加诱导的激活可以有效抑制PTH的分泌和合成。然而，人们很快意识到，除甲状旁腺以外的许多组织（包括肾小管细胞）中的几种细胞也表达了CaSR，CaSR的激活后钙摄取减少，从而增加尿排泄[   53   ，   54   ]。由于所描述的CaSR多态性变异[   51   ]的特征在于受体的功能增益，因此作者假设这可能是SF患者PTH非依赖性空腹HC发病机制的一个因素，其中这种多态性的发生率高于非SF受试者。  

其他遗传因素，如可溶性腺苷酸环化酶基因（ADCY10）或claudin-14基因（CLDN14）的多态性，也被认为在SF患者中观察到的骨质丢失中起致病作用[   14   ]。  

除了所有这些可能的因素之外，人们还经常错误地认为建议所有泌尿系结石患者（尤其是HC患者）遵循减少含钙食物摄入的饮食是适当和有用的。  

尽管科学研究结果明确否认了这种信念，但它仍然存在于世界许多地区流行文化的褶皱中，导致钙缺乏症的状况，远非对抵消结石过程有用，当然有助于减少骨量。  

无论如何，无论空腹尿钙排泄增加的致病机制如何，无论是否依赖PTH，许多研究报道，HC，尤其是空腹型HC，常与骨矿物质含量降低和骨折风险增加有关[   55   ，   56，57   ，   58   ，   59   ]。  

3. 一般人群补充维生素D和/或钙的适应症

骨骼骨折是一般人群和骨量低的主要健康和社会问题之一，特别是在骨质疏松症的程度方面，它是有利于和易患骨骼骨折的主要因素之一。最近的研究报道，骨质疏松症（根据WHO定义为骨密度（BMD）与年轻成人的骨密度（T ≤ -2.5）相比小于60个半标准差（T-61.<>））是一种以全球发病率增加为特征的病理性疾病[  <>  ，  <>  ]。

维生素D在维持骨骼系统健康方面具有公认的作用，这要归功于其对矿物质和骨骼代谢的直接和间接影响，这是通过与某些特定靶器官细胞质膜上表达的特异性受体（维生素D受体，VDR）的相互作用介导的。事实上，维生素D与骨组织细胞中表达的VDR的相互作用导致全局合成代谢效应;维生素D在肠道水平的作用转化为钙从肠腔向血液的主动运输增加，肠道钙吸收增加，这种矿物质在骨钙化过程中的整体可用性增加;同时，维生素D与甲状旁腺细胞中表达的VDR相互作用后抑制PTH的合成，缩小了这种激素诱导的骨吸收作用[  62  ，  63  ，  64  ]。

然而，在过去的几十年中，许多研究清楚地表明，VDR不仅在维生素D作用的经典器官（骨，肠，甲状旁腺）的细胞中表达，而且在许多其他组织中表达[  63  ]。因此，除了维生素D对矿物质和骨骼代谢的典型影响外，还有人提出维生素D可能对许多其他一般病理状况有益。事实上，观察性研究广泛报道，维生素D水平低与心血管疾病、癌症、糖尿病、感染、自身免疫和免疫相关疾病、心血管疾病（CVD）的风险增加有关，甚至与任何原因导致的死亡率增加有关[  65  ，  66  ，  67  ，  68  ]。

此外，大量研究也报道，血清维生素D水平通常低于医学研究所定义的足以避免任何相关病理作用的浓度阈值[  69  ，  70  ]。

由于所有这些原因，低BMD患者越来越频繁地使用维生素D（无论是否与钙补充剂相关），特别是在骨质疏松症范围内，越来越多的食物和/或饮料富含维生素D[  71  ，  72  ]。

然而，有必要指出的是，尽管在这些假定的积极多效作用的推动下，人们普遍热衷于建议更广泛地使用维生素D，但完全缺乏证据支持这些假设的优势[  73  ，  74  ，  75，76  ，  77  ，  78  ]。

更重要的是，鉴于迄今为止可用数据的结果非常矛盾，维生素D和钙补充剂对骨骼健康，特别是对可能降低骨折风险的实际作用长期以来一直存在争议[  79  ，  80，81  ，  82，83  ]。最近，一项大规模的多中心研究质疑补充维生素D和/或钙盐对预防骨质疏松症患者骨折风险的有效性[  84  ]。

无论如何，就UL风险而言，大多数临床试验并未显示维生素D和钙补充剂与患尿路结石疾病的风险之间存在任何显着关联，至少在一般人群中是这样。（这方面将在下面讨论）。

4. UL患者补充维生素D和/或钙的建议

如前所述，低骨量在SF患者中尤其常见，尤其是HC患者[40，  43  ，  50  ，  55  ，  56  ，  57，59  ]。此外，据报道，有UL病史的受试者特别容易发生骨折，据报道，在长达30年的观察期内，骨折发生率几乎是年龄和性别匹配的无UL受试者的58倍[  90  ]。此外，据报道，UL患者维生素D缺乏或不足的发生率高于一般人群，近30%-25%的SF患者的3-OH-VIT D30水平分别低于12和85ng/mL[  <>  ]。

由于SF患者也更容易发生CV疾病，也有人声称，维生素D给药由于其所谓的CVD保护作用，可以预防这类并发症[  86  ]。

此外，似乎这还不够，一些实验数据表明炎症，氧化应激和血管生成参与了UL工艺的开发。因此，维生素D的抗炎、抗氧化和抗血管生成活性甚至有助于预防成岩过程本身[  87  ，  88  ]。

基于所有这些考虑，我们可以争辩说，SF受试者很容易成为维生素D处方的理想目标。

另一方面，我们不能忘记，如前所述，SF受试者的特征通常是尿液中钙和草酸盐排泄增加，维生素D和/或钙补充剂也可以同时增加尿钙。

然而，大多数（尽管不是全部）少数随机对照试验报告了暴露于维生素D和钙补充剂的受试者中UL事件的发生，给出了一个明显令人放心的信息（  表1  ）：他们声称与未治疗的患者相比，接受治疗的UL发生率没有实质性差异。

然而，值得对这些研究的一些具体局限性进行实质性考虑[  89  ，  90  ，  91  ，  92  ]。

表 1.报告维生素D（有或没有钙补充剂）对UL事件影响的主要研究的特征和结果。

首先，这些研究大多是在老年人中进行的，主要是女性受试者，这些并不是UL患者典型人群的特征，这些患者通常是年轻人或中年人，更常见的是男性。

其次，所有报告UL发生率没有差异的研究持续时间均低于3年，因此不能排除观察期较长，可以观察到治疗和未治疗队列之间的一些差异。

最后，尚不清楚纳入的患者中有多少人有既往UL事件的病史;因此，当向已经发生过一个或多个UL事件的患者开具此类补充剂时，对UL发生的风险得出任何结论都是非常武断的，这代表了这种临床场景中真正的医学问题。

5. UL患者补充维生素D和/或钙的风险

根据先前报告的数据，当有肾结石病史的患者服用维生素D和/或钙补充剂时，担心UL风险增加的理由非常充分，特别是在任何类型的HC患者中。

事实上，补钙，特别是在餐外补充钙时，可以增加肠道吸收的钙量，使更多的草酸盐被吸收。这导致尿中钙排泄增加，尿草酸盐可能增加（  图2  ）。另一方面，补充维生素D可以增加钙、草酸盐和磷酸盐肠道的吸收，从而增加所有这三种成分的尿排泄量，因此，草酸钙和磷酸钙盐的相对饱和度可能增加（  图3  ）。

许多实验和观察数据都证实了这一点。我们将仅限于引用一些最近的发现，支持与维生素D和/或钙补充剂相关的潜在岩石风险增加的概念。

在小鼠KO中进行了一项优雅的ABCC6基因实验研究，该基因编码为一种转运蛋白，可增加焦磷酸盐的细胞外可用性，焦磷酸盐是异位钙化最有效的抑制剂之一。作者得出结论，补充维生素D和钙会加速兰德尔斑块的形成，兰德尔斑块是草酸钙结石过程的起点[  93  ，  94  ]。

一项实验研究纳入了33例25（OH）D水平低于20ng/mL的SF患者，补充胆钙化醇可有效使25（OH）VitD血清水平正常化（11.8±5.5至40.2±12.2ng/mL），导致草酸钙和刷石的尿液过饱和度显著增加[  95  ]。

最近的一项综述和meta分析纳入了32项观察性研究，涉及23，228例受试者，发现与对照组和无HC的SF受试者相比，患有HC的SF受试者循环1，25（OH）VitD3和25（OH）VitD3水平升高[  96  ]。

更重要的是，设计了一项大型随机对照试验，用于探索维生素D和钙补充剂的长期（随访7年）效果，并在36，282名绝经后妇女中进行。结果显示，与安慰剂组相比，接受维生素D和钙补充剂组的UL发作次数显著更高（  表1  ）[  80  ，  97  ]。

另一点值得特别注意的是，据报道，由于参与维生素 D 代谢或活性的基因的某些遗传变异，一些受试者对维生素 D 的毒性作用易感。

在他们的开创性研究中，Schlingmann及其同事在24名自发性高钙血症患儿以及一组在给予维生素D后发生严重高钙血症的新生儿队列中发现了CYP1A25隐性突变[  24  ]。].此后，许多研究报告了尿结石形成风险增加与CYP1A25基因的某些遗传变异、VDR基因多态性或某些特定溶质转运蛋白（SLC3A98，SLC24A1）的其他遗传变异之间存在很强的关联，这表明某些个体可能比其他人更容易遭受维生素D给药的促岩作用[  34  ，1，34，3，99，  100，  101  ]。

这些新发现促使一些同事提出，在UL患者开具饮食和/或补充剂处方时，应用营养遗传学和营养基因组学方法可能是合适的[  106  ]。

基于这种病理生理学背景，许多作者对向SF患者开具此类补充剂表示担忧，特别是对于那些同时患有高钙尿症的患者[107，  108  ，  109  ]。

6. 结论性评论

试图就肾结石形成者队列中维生素D和/或钙补充剂的安全性得出一些明确的结论，我们应该首先假设，没有明确的证据表明维生素D和钙补充剂对促进UL在一般人群中发生的风险有潜在的负面影响。

对于有UL病史的患者来说，缺乏关于这样一个关键问题的一致和可靠的信息甚至更加严重，因为这些患者只是偶尔被纳入大多数最大的对照试验中，尽管他们经常接受此类处方，因为他们患有骨质疏松症的倾向很高。

人们还应该考虑到，即使最近的研究对维生素D和钙补充剂对骨骼健康的功效提出了一些怀疑，但即使有UL病史和当代骨折高风险的受试者，也不容易接受不纠正维生素D的严重缺乏。

在这些情况下，对于任何医生来说，一方面平衡骨骼的潜在风险，另一方面平衡肾结石形成的风险都是一项艰巨的工作。因此，Sundeep Khosla在十多年前[  110  ]就已经提出的关于这些患者的实用方法应该是什么的问题仍然没有答案。

我们不想就这个话题给出任何指导方针，我们将仅限于与读者分享我们对这个问题的务实方法。

首先，我们考虑处方维生素D和钙补充剂的适应症的强度，我们认为，BMD（T评分<-2.5）和/或维生素D水平低于15ng / mL和/或慢性和严重吸收不良疾病严重降低。

如果有治疗指征，我们应该借助Rule及其合作者几年前发布的列线图，评估每个受试者发生UL的风险，或者，如果患者已经是SF，则评估他/她的复发风险[  111  ]。

图4  显示了我们对有强烈迹象表明要开具维生素D和/或钙补充剂的受试者的UL风险分层模型，以及我们建议采取的行动。

图4.UL风险的定义以及在有强烈指征的受试者中应采取的维生素D和/或钙补充剂的建议行动（见文）。

鉴于这种实用算法的可疑性，我们还建议随着时间的推移在每个个案中重复这种评估，权衡收益风险比。也就是说，治疗对骨骼健康参数的有效性应与安全参数进行比较，特别是关于结石风险，评估尿钙排泄的变化和/或高钙血症的出现或结石病事件的重新发生或复发。

通常，在大多数关于有争议话题的评论结束时，作者建议并希望开始专门的试验。然而，由于我们很清楚今天开始此类研究存在的困难，我们希望更系统和共享的UL患者的临床随访数据收集，提交给补充维生素D和/或钙的治疗，可以付诸行动，可能共享一些预防方案。

这可以提高医生在这一临床实践领域的知识，希望提高这些患者的护理效果。

Messa P, Castellano G, Vettoretti S, Alfieri CM, Giannese D, Panichi V, Cupisti A. Vitamin D and Calcium Supplementation and Urolithiasis: A Controversial and Multifaceted Relationship. Nutrients. 2023; 15(7):1724. 

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