饮食中有机磷酸酯暴露现状及其对消化系统影响的研究进展

饮食中有机磷酸酯暴露现状及其对消化系统影响的研究进展

叶长春, 李颖, 陈子璐, 林文浩, 屈超, 边杰, 高根旺, 麻春宏, 马学乾, 黄家莉, 余钧辉, 孙学军, 郑见宝. 

饮食中有机磷酸酯暴露现状及其对消化系统影响的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(5): 677-682. doi: 10.7507/1007-9424.202107082

摘  要

目的　

了解饮食中有机磷酸酯（organophosphates esters，OPEs）暴露的现状、对人体健康的影响及其在消化系统疾病发生发展中的作用。

方法　

检索关于 OPEs在饮水及食物中的暴露现状及其对消化系统健康影响的相关文献并进行分析及总结。

结果　

OPEs在饮食中存在着长期、广泛、持续的暴露，尽管不同 OPEs的暴露水平在时间、空间上存在着差异，但其对消化系统健康的影响不容忽视。OPEs可能通过炎症相关通路的激活与癌症相关基因表达的改变对消化系统损伤及肿瘤发生产生潜在作用。

结论　

OPEs暴露可能是消化系统损伤及肿瘤的潜在危险因素，深入探究其致病机制对高危因素筛查、疾病的预防及保健具有重大意义。

有机磷酸酯（organophosphate esters，OPEs）是一种广泛应用于塑料、涂料、家居、建材、电子、建筑等生产生活中各种合成和天然高分子材料中的，以防止或减缓易燃物质燃烧的功能性添加剂[1]。相较于上一代溴代阻燃剂，其具有高阻燃性、增塑、热稳定等优点，因而近年来作为替代品在全球范围内广泛使用[2-3]。目前，中国已经成为 OPEs生产和使用的大国，其产量和使用量还在逐年增长[4]。OPEs以物理结合而非化学键形式结合到产品上，使其易淋溶和挥发到各种环境介质中。因此，人类可通过空气吸入、灰尘摄入、皮肤吸收、饮水及食物摄入等途径暴露于 OPEs[1]。尽管相关研究很少，但既往调查已经发现 OPEs具有内分泌干扰、神经毒性、肝毒性等多种生物学效应[5]。随着 OPEs的广泛生产和使用，其将作为新一代污染物进入到环境中，对生态环境和人体健康造成危害。 

OPEs在环境介质中的广泛存在引起了人们对其生物潜在毒性和对人类健康影响的担忧。消化道被认为是人类接触 OPEs的主要途径之一，也越来越受到国内外研究者们的重视[6]。人体消化系统主要通过两条途径暴露于 OPEs。首先，江河湖泊等地表水是 OPEs暴露常见的环境介质，污染物蓄积后进入饮用水系统直接暴露于人类消化系统[7-8]。其次，OPEs在食物链中生物富集，食物在生产、加工和储存过程中受 OPEs污染，最终流向人体消化系统[9]。值得注意的是，既往研究大多集中在空气、粉尘中 OPEs的流行病学调查，对消化系统关注不足，尤其是对其与消化疾病发生发展的关系未做深入的研究与探讨。因此，了解 OPEs在消化系统暴露的现状及其对疾病的影响，有助于更加全面、客观地认识 OPEs的潜在健康风险，科学、准确地制定环境相关疾病防控措施及健康促进基本策略。笔者综述了饮食中 OPEs暴露的现状、对人体健康的影响以及其在消化系统疾病中的作用，旨在为更进一步的研究提供新的方向。 

1  饮用水及食物中 OPEs暴露的现状

1.1 饮用水中 OPEs暴露

饮用水是最重要的生活用品，在人类健康中起着至关重要的作用。通过饮水摄入的 OPEs水平虽然远低于食物摄入，但与粉尘摄入、吸入和皮肤吸收相当[10]。在韩国主要城市的自来水、纯净水和瓶装水中收集的 127个饮用水样品中，检测到了中位浓度为 48.7 ng/L的 OPEs，其中最主要的化合物是磷酸三（2-氯乙基）酯（TCEP，表 1）、TCPP和 TBEP[11]。另一项调查了韩国 8个城区 44个自来水样品的研究得出了类似的结论，此外研究者们还发现工业园区内的自来水有着更高浓度的 OPEs[12]。美国纽约州 90%的自来水样品中发现了 TBOEP和 TCIPP，14种常见的 OPEs浓度在 3.02 ng/L至 366 ng/L之间，自来水中的 PBDPP的浓度更是比湖水和河水中的 PBDPP浓度高约 10倍[13]。在对中国饮用水中的 9种 OPEs的全面调查中，OPEs的总浓度在 85.1 ng/L至 325 ng/L之间，其中以 TBEP、 TPP和 TCPP最为常见[14]。在对中国东部瓶装、桶装、直饮、井水和自来水中的 9种 OPEs浓度的调查中，自来水中 OPEs的中位浓度为 192 ng/L，呈现出最高的 OPEs暴露水平[15]。几项研究之间自来水中的 OPEs浓度可能因时间或空间差异以及分析方法的差异表现出不同，但考虑到中国和世界上 OPEs消费量的年增长率，其环境威胁及健康影响应该引起足够重视。 

表1　文中出现的 OPEs全称及基本信息

1.2 食物中 OPEs暴露

食物被认为是人类 OPEs暴露的重要途径之一。在澳大利亚昆士兰州 87个食品样品的检测中发现，膳食摄入是 TCEP ［4.1 ng/（kg.bw·d）， bw为体质量］、TCIPP ［25 ng/（kg.bw·d）］和 TBP［6.7 ng/（kg.bw·d）］最重要的暴露途径，占总摄入量的 75%以上[6]。在比利时，谷物和脂肪/油类食物是受污染最严重的[16]；而在瑞典，脂肪/油和甜点是主要的污染产品[17]。在中国，人群膳食摄入的 OPEs总量与其他国家大致相同，但污染产品以谷类食物为主[18]。随大米摄入的 OPEs约占总摄入量的 60%，其中 TCEP的含量最高，平均 24.6 ng/（g.dw·d），其中 dw为干重[19]。值得注意的是，虽然不同地点或食品类别的样本之间 OPEs水平存在着差异，但加工处理的食物有着更高的暴露水平[16-18]。食物的暴露一方面是由于在食物链中的生物放大；另一方面，食品在生产、加工、包装和储存过程中，均有机会受到有机污染物的污染[20]。尽管以往报道在食品样本中测得的 OPEs浓度较低，但人类食物的平均消费量远远高于其他摄入途径，因此消化道 OPEs暴露的重要性不容小觑[17, 21]，尤其是在中国这样一个使用和消费大量 OPEs阻燃剂的人口大国[9]。 

２  OPEs暴露的健康风险

接触 OPEs会对人体健康造成潜在影响。尽管近几年有关 OPEs的研究取得了进展，人们仍未能完全了解这种新兴污染物的环境行为和健康风险[22]。先前研究的结果表明，暴露于 OPEs可以引起内分泌干扰、心脏毒性、肝毒性、神经毒性、生殖和发育毒性等[23]。某些 OPEs还可能和癌症相关，例如欧盟已将 TCEP归类为第 3类致癌物（潜在的人类致癌物），而根据欧盟化学品管理局 EC 1272/2008法规，TDCIPP被归类为第 2类致癌物（怀疑会致癌）[24]。虽然环境流行病学调查及风险评估显示特定场所的 OPEs暴露风险水平均在可接受范围内[25 -27]，但既往研究局限在空气粉尘中的 OPEs接触。考虑到人群广泛长期多途径持续的暴露，研究者们认为其潜在健康影响不容忽视。

目前关于 OPEs潜在健康影响的人类数据仍然有限。有研究调查了中国深圳初产妇尿样中的 OPEs代谢物，累积风险评估表明深圳市初产妇暴露于 OPEs具有较高的健康风险[28]。另一项研究调查了华北渤海湾人血清中的 OPEs水平，提供了关于 OPEs在人体中积累潜力的重要信息，并建议进一步研究了解其潜在的人类健康风险[29]。既往研究也确实发现了 OPEs暴露对人类健康的不利影响，例如甲状腺激素的调控异常[30-31]、孕妇早产及新生儿低出生体质量概率增加[32-33]、慢性肾脏病分级的改变[34]等。随着人们对 OPEs认识的不断提高，更多潜在的生物毒性将逐渐被发现。然而，既往研究中关于 OPEs毒性效应的机制、阈值等许多信息都是十分有限的，更加深入的研究显得尤为重要。 

3  OPEs暴露对消化系统的影响

OPEs是一类新兴的环境化学污染物，其通过对细胞功能、分子表达造成影响，进而改变机体内各组织的结构与功能状态，最终产生生物学效应损害机体健康状态[3]。肝脏是人体最大的消化腺，胃肠道是饮食消化的主要场所，鉴于既往关于 OPEs消化系统暴露的研究有限，下文仅从肝脏及胃肠道两部分进行详细综述。 

3.1 肝脏

肝脏在人体内有着独特的解剖学定位和生理功能，因此肝细胞往往是全身毒性的主要靶标[35]。OPEs暴露与肝脏损伤、炎症及肿瘤的进展可能存在着潜在联系。 

3.1.1 OPEs暴露与肝脏炎症及损伤

OPEs暴露会引起肝脏炎症及损伤[1, 3]。例如，研究者在小鼠的体内实验中发现，THP可引起肝组织中肝细胞的气球样变性，随着剂量的增加还可引起急性肝损伤，并伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平的显著升高[36]；另一项实验则观察到胎儿期暴露于 TPHP可导致小鼠肝脏细胞脂肪样变性和肝细胞膨胀，并伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）评分和肝脏甘油三酯（TG）含量的增加[37]。

值得注意的是，OPEs暴露引起肝脏炎症及损伤的可能机制仍在探究中，既往研究对其可能的途径进行了初步探索。一项体外实验表明，大鼠肝脏 H4IIE细胞系暴露于 TBP和 TBOEP后可上调谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽还原酶（GR）基因 mRNA的表达，而 TCEP能上调过氧化氢酶（CAT）基因 mRNA的表达，从而引起细胞氧化应激增加[38]。基于转录组、蛋白组和代谢组的多组学研究发现 TPP可诱导人正常肝细胞（L02）凋亡，损伤细胞超微结构，升高活性氧（ROS）水平，同时对细胞的代谢途径也产生明显干扰[39]。在人肝细胞（LO2）和小鼠肝细胞（AML12）的实验中，研究者发现 THP通过改变内质网（ER）应激、细胞凋亡、细胞周期和糖酵解信号通路 4条信号通路在体外引发肝毒性[36]。而在以斑马鱼为模型的实验中，研究者们发现暴露于 TDCIPP会通过 ER应激和 Toll-like受体途径引起斑马鱼肝炎[40]。另一项研究则发现，TDCIPP暴露后，大鼠肝脏出现局灶性炎症浸润并伴有肝脏中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）的显著增加，转录组分析表明， TDCIPP暴露显著改变了胆汁酸代谢、氧化磷酸化等促炎途径[41]。因此，OPEs暴露引起肝脏炎症及损伤，可能与氧化应激、ER应激、细胞代谢等多种途径相关，进一步研究应着重于其具体通路的解析。 

3.1.2 OPEs暴露与肝癌

OPEs暴露激活了肝癌发生的相关基因。在细胞实验中，研究者观察到了 TPP暴露后人正常肝细胞（L02）癌基因的激活，如p53信号传导途径中的 hsa04115的激活、与表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂耐药性相关的 hsa01521的激活[39]等。众所周知，p53与酪氨酸激酶在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用[42]。在动物实验中，对大鼠肝组织的 mRNA-Seq分析发现，大鼠亚慢性 TDCIPP暴露后可引起某些致癌相关途径基因的显著改变，如 Gst家族（Gstm3、 Gsta1、Gstp1）、Cyp家族（Cyp1a2、Cyp3a2）、 Ugt（Ugt2a1、Ugtm2b35）家族、Mgst家族（Mgst1、 Mgst2）相关基因，提示 TDCIPP可能对肝脏具有潜在的致癌作用[41]。在另一项研究中，研究者们评估了 TDCIPP暴露后的鸡胚肝脏组织中整体 mRNA的表达，在异常表达的 47个基因中有 20个参与了癌症发生相关途径，其中白细胞色素 P450 2C9（CYP2C9）、蛋白酪氨酸磷酸酶 4A3（PTP4A3）等均被认为和肝癌的发生相关，而白细胞衍生趋化因子 2（LECT2）则被认为是肝细胞癌的生物标志[43]物 。之后以 HepG2肝癌细胞为模型的研究[44]发现，多种 OPEs暴露均可导致癌细胞氧化应激、 DNA损伤及乳酸脱氢酶（LDH）泄漏的增加。最近的一项研究有着相似的结论，用 TCEP处理人肝细胞（HepG2）3 d后，qPCR阵列数据显示多种肝细胞癌通路的关键基因高度上调，包括细胞周期途径中的微管不稳定蛋白 1（STMN1）基因、细胞代谢途径中的丝裂原活化蛋白激酶 14（MAPK14）基因、肝磷酸果糖激酶（PFKL）基因以及上皮到间质转化（EMT）途径中的闭合蛋白（OCLN）基因[45]。然而，关于 OPEs如何诱导与肝细胞癌途径有关的转录组改变仍然缺乏证据，这也是未来我们需尝试解决的关键问题。 

3.2 胃和肠道

消化道摄入是 OPEs暴露的一个重要途径，但目前关于其对胃肠道的影响研究仍十分有限。OPEs进入胃肠道后会引起胃肠道功能的改变，导致一系列胃肠道健康损害。 

3.2.1 OPEs暴露与胃肠道损伤及代谢紊乱

OPEs暴露会引起胃肠道损伤及代谢紊乱。Yang等[46]将蚯蚓暴露于不同浓度的 TCEP，其消化道组织行 HE染色后观察到了肠道退化、黏膜脱落及纵向肌层断裂，导致消化系统功能减弱，并且存在着剂量-反应关系。此外，研究者们还发现了胃肠道功能的调节基因过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）在暴露过程中会发生差异表达，这一过程与脂质代谢障碍和肥胖症存在联系[47]。

然而，关于 OPEs暴露引起胃肠炎症及代谢紊乱的机制鲜有研究，肠道微生物的改变则可能是某些炎症及代谢紊乱的原因[48]。一项利用大鼠为模型进行的研究[49]表明，低剂量接触环境化学物质如邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、对羟基苯甲酸甲酯（MPB）会对肠道微生物群的组成产生影响。OPEs作为新兴的环境化学物质，与 DEP及 MPB有着相似的结构和功用。例如，在一项以小鼠为模型的研究[37]中，研究者们发现 TPHP暴露改变了小鼠肠道微生物群落组成，包括厚壁菌门丰度的增加和类杆菌丰度的降低，进而扰乱了脂肪酸、胆汁酸等诸多宿主代谢活动。最新的一项关于 TDCIPP对肠道微生物区系影响的研究[50]证实了 TDCIPP可通过调节代谢相关微生物基因的相对水平，引起肠道厚壁菌门/类杆菌门的比率显著增加，导致肠道菌群氨基酸代谢、戊糖和葡萄糖醛酸的相互转化、丁酸代谢等过程发生紊乱，从而可能影响宿主的生理过程，促进疾病的发展。除此之外，研究者们借助斑马鱼这一常用毒理学模型，发现暴露于有机酯类环境化学物后肠道微生物区系可能通过改变辅助性 T细胞相关的基因网络进而影响细胞间紧密连接、缝隙连接及跨膜转运蛋白，导致肠道完整性和功能受损[51]。有研究者认为环境污染物会对肠道微生物组产生影响，肠道菌群的改变引起了代谢功能的改变，并促进了包括炎症性肠病在内的肠道疾病的发生和发展[52]。因此，肠道菌群的改变在 OPEs暴露后引起的胃肠道损伤及代谢紊乱中可能发挥着至关重要的作用，这为我们对 OPEs暴露引起胃肠道疾病发生的机理探究提供了新的思路。 

3.2.2 OPEs暴露与胃肠道肿瘤

OPEs暴露与胃肠道肿瘤的发生发展存在潜在联系。一项基于武汉市胃肠道肿瘤患者和非胃肠道肿瘤患者血液中 OPEs的浓度的对照研究[53]显示，OPEs暴露与胃癌及结直肠癌的发病风险存在着正相关关系。既往的实验研究发现，TDCIPP暴露后可引起早期生长反应基因 1（EGR1）的表达上调，从而导致 EMT途径调控异常[43]。EMT与肿瘤的发生、侵袭、转移和对治疗的抵抗力有关[54]，这一点在胃肠道肿瘤中也得到了证实[55]。另一项研究以 Caco-2 细胞为人体肠道细胞模型，发现暴露于多种 OPEs后，虽然敏感性不同，但均会引起氧化应激、DNA损伤和 LDH漏出的增加[44]。氧化应激、DNA损伤是 OPEs引起生物毒性的重要机制[3]，它们和肿瘤发生发展有着密切的关系[56]。因此，我们有理由怀疑 OPEs暴露与胃肠道肿瘤息息相关。实际上，环境污染可能与胃肠道肿瘤的发生有关已经得到了人们的初步认识，但有关 OPEs对胃肠道肿瘤发生发展的机制仍然亟待我们去更进一步地探究。 

4  小结与展望

随着传统溴代阻燃剂的逐渐禁用，OPEs的生产及使用将会愈加广泛，其作为新兴环境污染物在环境中的蓄积将日益增加，对生态环境和人体健康带来潜在危害。与粉尘摄入和吸入相比，饮食摄入是重要的暴露途径。笔者对既往研究中饮水及食物中的 OPEs暴露及其对消化系统健康影响的相关文献资料的综述结果表明，OPEs在饮食中的暴露现状不容忽视，其与消化系统疾病的发生发展存在着潜在联系。然而，目前 OPEs的环境暴露对消化系统的影响及机制的研究十分有限，机制探究不够深入。因此，OPEs与消化系统疾病的研究应针对既往不足，着力于将环境污染与消化疾病的发生紧密联合，从以下几个方面进一步加强：①调查监测饮食中的 OPEs污染情况，以客观、全面、准确反映人群的实际暴露水平；②探究 OPEs暴露与消化系统疾病发生的关系，发现消化系统疾病的新型环境危险因素；③研究 OPEs暴露引起消化系统疾病的分子机制；④发现 OPEs消化系统暴露的生物学标志物、解析毒性通路并阐明有害结局路径，以更好地指导人群健康防护和进行环境健康风险评价。

重要声明和参考文献略。

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