【中西合璧】针刺疗法治疗带状疱疹后神经痛：一项系统综述和贝叶斯网络荟萃分析

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科

摘要

概述  带状疱疹后神经痛（PHN）是带状疱疹最常见的后遗症，通常难以接受指南推荐的治疗。针灸疗法是一种广泛应用的补充替代疗法，可能有助于PHN的治疗。针对PHN的不同类型的针灸疗法已经被提出，然而，它们的相对疗效仍不清楚。本研究方案计划比较不同针刺疗法对PHN的疗效和安全性。

方法和分析  数据库包括MEDLINE、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学数据库、中国国家知识基础设施、VIP数据库、万方数据库、世界卫生组织国际临床试验注册平台、临床试验。gov、中国临床试验注册中心和OpenGrey将从其成立到2022年1月进行搜索。将选择随机对照试验（RCT），评估针灸治疗PHN的有效性。主要结果是疼痛强度。次要结果包括负面情绪、睡眠状况、生活质量和不良事件。评审员将进行研究选择、数据提取和偏倚风险评估程序。然后，将进行标准成对荟萃分析和贝叶斯网络荟萃分析（如果适用）。网络元分析置信度应用程序将用于评估主要结果证据的置信度。

道德与传播  本研究使用的所有数据都将从已发表的随机对照试验中提取，因此无需伦理批准。这项系统性审查的结果将通过同行评审期刊和会议介绍进行传播。

PROSPERO注册号 CRD42020219576。

简介

带状疱疹后神经痛（PHN）被定义为带状疱疹（HZ）爆发期后发生的神经性疼痛，是其最常见的临床后遗症。各研究中PHN的定义不一致，其发生范围从≥1至≥皮疹后6个月。与一个月内消退的急性HZ相关疼痛（可见皮肤疼痛之前或伴随的疼痛）相比，PHN可能会持续数月甚至数年。一项系统综述显示，全球范围内HZ的发病率为3至5/1000人年，其中5%至30%以上的HZ患者进展为PHN。PHN的几个危险因素通常被报道，包括高龄、女性、严重免疫抑制、急性带状疱疹发作时的严重皮疹和疼痛。身体共病，如自身免疫性疾病和糖尿病，也可能与PHN风险增加相关。PHN患者明显报告持续或间歇性自发性疼痛（例如，疼痛、灼痛、刺痛、射痛），并可能伴有痛觉过敏、痛觉异常和其他异常感觉（例如，麻醉、振动）。此外，持续的疼痛会导致患者及其家人的负面情绪、睡眠障碍和生活质量下降，从而在个人和社会层面造成沉重的医疗负担。

PHN管理指南中列出了几种全身性和局部治疗方法（PHN除外或在神经性疼痛情况下特别提及PHN）。抗癫痫药物加巴喷丁和普瑞巴林、三环抗抑郁药（TCAs）和局部利多卡因被推荐为一线治疗方法。PHN通常需要长期治疗；因此，抗癫痫药物和TCA的副作用可能会变得危险，尤其是对于正在处理其他与年龄相关问题的老年患者。利多卡因贴片可能只会引起轻微的皮肤反应，即使在长期治疗中也耐受良好且安全，长期疗效和安全性不确定。局部使用辣椒素被列为二线或三线疗法，可以选择0.075%辣椒素乳膏或8%辣椒素贴片。然而，其使用可能受到应用过程中局部疼痛的限制。通常，考虑到神经性疼痛的难治性，常规药物仅对PHN的疼痛缓解提供适度的效果，然而，针对PHN患者的介入治疗证据通常不足，侵入性手术通常与安全性相关。

基于穴位刺激（身体上的特定位置）的针灸疗法不仅在亚太地区有利，而且在欧洲和美国也越来越流行。它是中医药（TCM）的主要组成部分之一，已用于治疗各种疼痛状况，包括PHN，作为补充替代治疗。在中国进行了大量的临床试验，在治疗PHN时，已经报道了不同的针灸方法，例如手动针灸、艾灸、电针、射针和放血。鉴于这些方法在中医理论和神经生理学过程中的独特机制，这些方法很可能对减轻疼痛有不同的效果。近年来，系统综述和荟萃分析显示，针灸疗法对PHN患者的疼痛缓解具有潜在的积极作用，很少有不良事件报告。然而，这些研究要么在进行数据综合时结合所有相关方法作为针灸疗法，要么仅评估单一类型针灸疗法的效果。因此，他们的结果可能不足以反映不同针灸方法的独特效果。由于大多数现有研究集中于针灸疗法和传统药物治疗之间的比较，不同针灸疗法对PHN的相对治疗效果了解甚少，这可能会给临床从业者带来困惑。为此，有必要进一步探讨不同针刺疗法对PHN的相对有效性。

网络荟萃分析（NMA）作为标准成对荟萃分析的延伸，同时比较了多种干预措施，可用于获得不同治疗之间的潜在最佳选择。因此，我们计划进行NMA，以评估不同针灸疗法（及其组合）对PHN的有效性和安全性。

本研究的优势和局限性

► 这项研究将是第一次贝叶斯网络元分析，比较各种针灸疗法治疗带状疱疹后神经痛（PHN）的疗效。

► 我们的研究将全面评估针刺疗法对PHN患者疼痛强度、情绪症状、睡眠质量和生活质量的影响。

► 我们的研究将集中于针灸治疗方法，而不考虑穴位选择或手法的具体细节。

► 我们将只搜索中文和英文数据库，这可能会导致语言偏见。

目标

本研究的总体目的是基于现有的临床试验，评估不同针刺疗法治疗PHN的有效性和安全性。使用系统综述和NMA方法，我们将主要关注针灸疗法在治疗PHN时缓解疼痛的效果。我们还将比较它们对负面情绪、睡眠状况和生活质量的影响，并评估治疗安全性，为临床实践提供全面的观点。

方法

我们将在报告涉及网络元分析的系统性审查时纳入的项目清单的指导下进行系统性审查和NMA。本研究方案将根据系统评价和荟萃分析方案的首选报告项目（PRISMA-P）陈述进行介绍。协议已在PROSPERO上注册。

纳入标准

研究类型

本综述仅包括英文或中文报告的随机对照试验（RCT），采用平行分组设计。交叉试验、准随机对照试验、集群随机对照试验或任何其他类型的非随机对照试验将被排除在外。

参与者的类型

参与者将包括符合美国家庭医生学会定义的PHN诊断标准的患者，为HZ损伤愈合后持续30天至6个月以上的疼痛，或任何其他公认的诊断指南。参与者的年龄、性别或国籍不受限制。

干预的类型

在这篇综述中，我们将针灸疗法定义为中医理论指导的穴位刺激疗法。因此，我们将包括以下任何一种治疗方法：手针、电针、温针、火针、压针、经皮穴位电刺激、艾灸、放血、拔罐、穴位埋线、穴位注射或这两种或三种方法的组合。与以非传统方式定义的穴位相关的疗法，如耳针和腕踝针，将被排除在外。

对照组的类型

将包括在对照组中使用常规药物或安慰剂的研究以及比较不同类型针灸疗法的研究。然而，将不同的穴位处方或不同的手动针刺技术与相同类型的针刺方法进行比较的研究将被排除在外。我们还将排除在对照组中使用假针灸的研究，因为假针灸被广泛认为不是惰性的，与各种类型的针灸疗法相比，这可能会引起混淆。

结果测量的类型

主要结果

我们的主要目的是评估疼痛控制效果。根据对相关文章的初步检索，大多数情况下都报告了疼痛强度的测量。疼痛控制的其他特征，如疼痛缓解时间的开始，并不经常报告。因此，我们将选择疼痛强度作为感兴趣的主要结果。使用视觉模拟量表、数值评定量表、言语评定量表和平均每日疼痛评分或其他经验证的量表，疼痛强度通常由无疼痛到最大疼痛之间的分数表示，数值越高表示疼痛越严重。

次要结果

为了全面评估针刺疗法对PHN的影响，我们的研究将分析以下结果：

1.负面情绪，如焦虑和抑郁，使用汉密尔顿焦虑量表、自我评定焦虑量表和自我评定抑郁量表或其他经验证的量表进行测量。

2.使用匹兹堡睡眠质量指数或其他经验证的量表测量的睡眠质量。

3.使用生活质量量表或其他经验证的量表测量的生活质量。

4.治疗期间发生的不良事件

数据源和搜索策略

我们将通过搜索以下数据库来确定临床研究：MEDLINE（通过PubMed）、Embase、Cochrane Library、科学网、中国生物医学数据库、中国国家知识基础设施、VIP数据库、万方数据库、世界卫生组织国际临床试验注册平台、临床试验。gov和中国临床试验注册。我们还将在OpenGrey数据库中搜索灰色文献。搜索日期将从这些数据库开始到2022年1月31日，搜索语言仅限于英文或中文。我们的综述中使用的搜索词将是医学主题词和自由文本词的组合，可分为三组：临床状况（如“带状疱疹后神经痛”、“带状疱疹”、“疱疹”）、，干预措施（如“针灸”、“艾灸”、“电针”、“火针”）和研究设计（如“随机对照试验”、“RCT”、“临床试验”）。我们调整了每个数据库的搜索条件。PubMed的搜索策略如表1所示。此外，将检查纳入研究的参考列表，以确定潜在的合格研究。

研究选择

将合并每个数据库中搜索结果的书目信息和其他记录，并将其导入NoteExpress V.3.2.0。重复数据消除后，两名独立评审员（ZB和JY）将筛选已识别研究的标题和摘要，以删除不相关的研究。将下载剩余研究的全文，以便根据纳入标准进行进一步评估。评审员将尝试从不同出版物中识别相同试验的重复数据，并在需要时联系研究作者进行澄清。研究选择中的差异将通过讨论解决，或当未达成一致意见时，将咨询第三审查员（JF）进行仲裁。出于排除原因，将记录排除的研究。研究选择过程的PRISMA流程图如图1所示。

数据提取

两名独立评审员（MT和JH）将使用预先设计的数据收集表从包含的研究中提取数据。将收集以下信息：发表信息（发表年份、第一作者）、研究人群特征（样本量、年龄、性别、PHN持续时间）、干预细节（针灸疗法类型、穴位选择、针停留时间、治疗疗程的频率和持续时间），对照组的详细信息（药物名称、剂量、频率、治疗持续时间）和结果（结果测量的数据和时间点、不良事件和退出）。任何分歧都将通过与第三评审员（JF）的讨论或协商解决。

对于报告不同类型针灸干预（或对照）的多臂研究，将提取所有相关臂的数据。

将为每个结果收集基线和治疗后的变化分数的均值和SD（定义为基线分数减去结果分数）。如果研究未能报告基线变化的数据，将提取治疗前后的平均值和标准差，我们将计算每个臂的平均值变化和变化的标准差。对于在治疗后多个时间点报告结果的研究，将使用完整治疗方案后第一个时间点评估的结果数据。对于未报告结果SD的研究，将根据SE、CI、t统计量和p值计算缺失的SD。此外，在仅报告中位数和IQR的研究中，将使用特定公式计算均值和SD。如果没有提供这些数据，我们将联系原始研究的通讯作者以获取缺失的数据。在这些步骤之后，定量合成数据不足的研究将被排除在荟萃分析之外。

偏倚风险评估

我们将使用Cochrane工具“偏倚风险2”评估纳入研究的偏倚风险，该工具识别以下领域的偏倚：随机化过程、预期干预的偏差、缺失的结果数据、结果的测量和报告结果的选择。疼痛强度，作为感兴趣的主要结果，将被选为评估结果。评估将与干预分配（治疗效果意向）相关。两名评审员（BL和RS）将独立回答每个领域的信号问题。随后，将根据对这些问题的回答，判断为“低”、“一些担忧”或“高”偏见风险，最终得出偏见判断的总体风险。评估期间的分歧将通过讨论解决，必要时将咨询第三位评审员（JF）。

数据合成

我们将执行NMA作为数据合成的主要方法。此外，将进行标准成对荟萃分析，并将结果与NMA的结果进行比较。对于每个结果，变化评分的平均差异（MD）将被视为相对治疗效果的衡量标准。当试验对某一结果使用不同的测量尺度时，将计算标准化MD。我们将使用OR调查不良事件数据，作为治疗安全性的衡量标准。

当有两项或多项研究对同一对干预措施进行比较时，将进行标准的荟萃分析。随机效应模型将使用Stata V.15.1进行拟合。效应大小将根据95%CI进行估算。我们将使用I²统计来量化相同治疗比较结果的异质性。如果I²值大于75%，这表明存在高度异质性，并且没有发现异质性的主要来源，我们将在不进行数据合成的情况下提供叙事摘要。

我们将进行网络荟萃分析，同时比较多种干预措施。对于每个结果，将使用Stata V.15.1生成所有包含的比较的网络图，其中干预由节点表示，两个节点之间的每条线意味着可以直接比较两个干预。未连接到网络的研究将被排除在网络元分析之外。节点和线的大小与包含的研究数量成比例。我们将在OpenBUGS V.3.2.3中的贝叶斯分层框架内进行NMA。将拟合具有模糊先验的随机效应模型，并采用马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）方法获得具有95%可信区间的联合治疗效果。具有不同初始值的三个MCMC链将同时运行。对于每个初始值，在丢弃10000个模拟作为老化期后，将进行60000个模拟，并使用Gelman-Rubin统计数据对收敛性进行视觉评估。为了评估模型拟合，将计算后验平均残差偏差，并与模型中的数据点数量进行比较。我们将使用Stata V.15.1.5中累积排名曲线分析下的曲面，获得所有纳入干预的排名概率。

通过检查纳入研究的特征和设计来评估临床和方法的异质性。NMA的传递性假设将通过审查潜在效应修正因素（参与者特征：年龄、基线时的疼痛严重程度；干预措施：治疗持续时间；研究设计：偏倚风险）在比较中的分布来评估。我们还将通过计算研究间SD（τ2）来评估统计异质性，τ2值越大，表明研究间异质性水平越高。我们将通过比较一致性模型和不一致性模型来评估治疗网络的全局不一致性；将使用节点分割方法来评估局部不一致性。

其他分析

我们将使用随机效应模型进行网络元回归，以检查潜在效应修正因素（例如，参与者的平均年龄、PHN持续时间、基线时的疼痛严重程度）对主要结果的影响。由于针灸治疗的剂量是影响治疗效果的重要因素，因此将对不同剂量的针灸治疗的主要结果进行亚组分析。适当针灸剂量的概念已在多个系统综述中引入。因此，当满足以下两个标准时，我们将定义针灸治疗的“高剂量”：（1）治疗频率为≥每周2次，（2）治疗总次数为≥12.55当仅满足（1）或（2）中的一项时，治疗将被定义为“中等剂量”，而当两者都不满足时，治疗则被定义为‘低剂量’。如果有足够的研究可用，我们还将通过排除被评为高偏倚风险的试验来进行敏感性分析，以确保主要发现的稳健性。此外，将使用经比较调整的漏斗图检查潜在报告偏差的存在。

证据的可信度

我们计划使用网络元分析可信度web应用程序评估NMA证据的可信度，以获得主要结果。两名评审员（GI和YX）将独立评估以下领域：研究内偏差、跨研究偏差、间接性、不精确性、异质性和不连贯性。分歧将通过与第三评审员（JF）的讨论或协商来解决。对结果的信心将分为“高”、“中等”、“低”和“非常低”。

患者和公众参与

本研究无患者或公众参与。

讨论

PHN患者通常会经历持续性疼痛，其中许多人报告了其他临床症状，如焦虑、抑郁和睡眠障碍，这些症状在一般神经性疼痛中很常见。尽管对药物治疗提出了一些建议，但许多PHN患者由于不良反应而无法获得满意的疼痛缓解或停止治疗。针灸疗法被认为对神经性疼痛的治疗具有潜在的益处，当由合格的医师操作时通常是安全的。此外，针灸疗法可能有助于治疗负面情绪和睡眠障碍，这将为患者提供长期治疗的额外益处。在PHN的临床实践中，有多种针灸方法可用，在许多试验中，已经报道了两种或多种针灸方法的综合使用。现有的系统综述通常集中于比较单一类型的针灸疗法和药物疗法，而综合使用不同针灸方法的效果研究甚少。世界卫生组织西太平洋地区办事处推出的HZ针灸临床实践指南建议在PHN阶段使用火针、电针和放血，并建议两种或两种以上方法联合使用更为有益。然而，对于这些针灸方法的相对有效性及其综合应用仍知之甚少，这导致了这些方法的选择混乱。NMA是一种综合一组多变量的直接和间接比较的技术，可用于在单一分析中同时比较多种治疗的疗效。我们的NMA将明确定义针灸疗法的类型及其综合应用，以全面评估其在PHN治疗中的效果。近年来，NMA越来越多地用于比较不同针刺方法对许多疾病的疗效，如膝关节骨性关节炎、肌筋膜疼痛综合征和慢性疲劳综合征。据我们所知，这项研究将是针灸治疗PHN的第一个贝叶斯NMA。我们真诚地希望，我们的结果将提供可信的证据，并有助于针灸治疗PHN的正确使用。

编译：张圣磊     

审校：彭生  

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