肠道菌群在减重手术后的变化及改善代谢的机制

肠道菌群在减重手术后的变化及改善代谢的机制

杜靖，刘丹丹，刘秀，王继伟，谢铭

遵义医科大学附属医院消化病医院，遵义医科大学附属医院胃肠外科（贵州遵义  563000）

引用本文：杜靖, 刘丹丹, 刘秀, 王继伟, 谢铭. 肠道菌群在减重手术后的变化及改善代谢的机制. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(3): 279-284. doi: 10.7507/1007-9424.202211042

摘  要

目的

综述目前肠道菌群在减重手术后的变化及改善代谢相关机制的研究进展。

方法

对近10年来国内外关于肠道菌群在减重手术后的变化及改善代谢的机制的相关文献进行整理和归纳。

结果

目前常用的减重手术方式有垂直袖状胃切除术（vertical sleeve gastrectomy，VSG）和Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB），不同手术方式术后菌群变化不尽相同。肠道菌群的改变与术后饮食习惯改变、胃肠道解剖结构改变及胃肠激素水平改变、代谢并发症等有关。肠道菌群可能通过调节肠腔中的短链脂肪酸、支链氨基酸和细菌内毒素水平，改善机体代谢。

结论

肠道菌群在减重手术后发现显著变化，可能通过调节细菌内毒素和菌群代谢产物水平，参与减重手术后机体代谢的改善，更深入的机制仍需进一步研究。

肥胖是一种复杂的、多因素的异质状态，被认为是环境和遗传因素共同作用的结果[1]。随着社会发展，家庭的收入水平和生活水平逐步提高，人们的膳食结构和运动方式也在发生着改变，与此同时，肥胖人群的数量与日俱增。在全球范围内, 2016 年有超过6.5 亿的成年人肥胖[2]。由肥胖带来的相关疾病风险增加，包括心血管疾病、2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）、睡眠呼吸暂停综合征、骨关节炎、肿瘤等[3]。传统减重方式包括控制饮食、运动锻炼、减肥药物等，但疗效欠佳且易反弹。迄今为止，减重手术是唯一能够实质性和持续性减重的治疗方法，也是改善肥胖相关代谢合并症的有效措施[4]。据统计数据显示，2020年度我国减重手术总数量较2019 年大幅增加，垂直袖状胃切除术 ［vertical sleeve gastrectomy（VSG），10 303例（82.3%）］ 及Roux-en-Y胃旁路术 ［Roux-en-Y gastric bypass（RYGB），922例（7.4%）］ 是数量最多的两种手术[5]。

减重手术降低体质量和改善代谢的机制是近年来的研究热点，目前主要聚焦于术后热卡摄入减少、体内激素水平改变、血清胆汁酸水平改变、机体炎症状态改变等方面[6]。有研究[7]表明，肠道菌群是影响食物能量获取和宿主能量储存的重要环境因素，并证实肥胖与肠道菌群密切相关。减重手术后胃肠道解剖结构发生改变，肠道菌群及其代谢产物也出现显著变化，但目前对于减重手术后肠道菌群的变化情况、原因及调节代谢的机制尚不十分明确[8]。进一步明确减重术后肠道菌群的变化，探索菌群改变在调节代谢中的作用，有助于帮助我们理  解减重手术改善代谢的机制，指导临床实践。

1　肠道菌群在减重手术后的变化

微生物群是一个复杂的微生物生态系统，由细菌、病毒、原生动物和真菌组成，生活在人体的不同部位，而超过70% 的菌群生活在胃肠道中，与宿主保持着互惠互利的关系[9]。人体肠道内有1 000～1 150 种约100 万亿个细菌，是人体细胞数量的10 倍，每个人至少有160 种优势菌群[10]。在健康人体的胃肠菌群中，拟杆菌门和厚壁菌门占比 >90%，包括拟杆菌属、普氏菌属、卟啉单胞菌属、梭状芽孢菌属、柔嫩梭菌属、真杆菌属、瘤胃球菌属、乳杆菌属等；其他丰度较少的门类有放线菌门、变形菌门、疣微菌门、产甲烷古菌门等[11]。在减重手术之后，肠道微生物群在结构和多样性上发生了明显的改变[12]。

Zhang等[13]比较了正常体质量、病态肥胖和接受RYGB 的3组受试者的粪便微生物群落结构，结果发现，厚壁菌门是正常体质量和肥胖人群肠道菌群的主要组成，RYGB显著改变了粪便微生物群落的结构，使厚壁菌门比例减少，产甲烷菌门也减少，取而代之的是γ变形菌门（其中96.2%是肠杆菌科成员）大量增加。Palleja等[14]纳入了13例接受RYGB 治疗的病态肥胖患者，并在RYGB之前（n=13）以及手术后3个月（n=12）和1年（n=8）采集粪便样本进行肠道微生物分析，结果表明，在体质量减轻和改善空腹血糖的同时，肠道微生物多样性在RYGB 后的前3个月内增加，1年后保持较高水平。在前3个月内，RYGB 导致31 种菌种的相对丰度发生变化，包括大肠杆菌属、肺炎克雷伯菌属、韦荣球菌属、链球菌属和嗜黏蛋白阿克曼菌属。Everard等[15]通过动物实验以及Dao等[16]的临床试验表明，嗜黏蛋白阿克曼菌相对丰度在肥胖及T2DM个体中降低，在减重手术后其相对丰度显著增加，并与其代谢改善相关。郭研[17]在一项以大鼠为动物模型的研究中发现，RYGB 组术后菌群多样性明显增加，且出现了γ-变形杆菌门和梭状芽胞杆菌属的显著增加。

不同的减重手术方式对消化道结构的影响不同，对肠道菌群的影响也不同。Medina等[18]通过比较19 例接受RYGB或VSG 的2组肥胖患者发现，在减重手术后6个月，在RYGB组中，拟杆菌门和变形菌门都大量增加，而在VSG组中，变形菌门增加，而拟杆菌门却减少，且厚壁菌门均无显著变化；但在某些特征菌种中又有不同，金黄色链球菌（归属厚壁菌门）的丰度在RYGB和VSG中增加了几倍，而另一种同为厚壁菌门的布雷德菌属在VSG 后增加最为显著，但在RYGB 后却减少了数倍。此外，在菌群变化的程度上，Murphy等[19] 对14 例接受RYGB或VSG 减重手术的肥胖T2DM患者的研究发现，2组术后1 年的体质量丢失和T2DM缓解率均相似，与VSG组相比，RYGB组手术后1年的肠道菌群变化更大，其中罗氏菌属丰度增加是两种手术方式唯一共有的菌群组分变化。暨南大学附属第一医院王存川教授团队[20]通过比较44 例接受RYGB或VSG 的2组肥胖患者发现，与术前的粪便菌群相比，术后3个月至1 年的粪便中，RYGB 组在门的水平均无明显差异，VSG则可引起更多细菌属相对丰度的改变，包括疣微菌门和Saccharibacteria门（也称为TM7 门）丰度的明显增加。

综上，目前对减重术后肠道菌群的研究样本量均较小，尚无明确结论，不同手术方式术后菌群变化不尽相同。笔者综合目前研究现状分析，两种手术方式术后肠道变形菌门均呈增加趋势，但两种优势细菌拟杆菌门和厚壁菌门的变化趋势尚无定论。此外，鉴于细菌种属繁多，以门为分类水平来探究菌群的差异，似乎过于宽泛，需进一步在属和种的水平甚至不同细菌菌株的水平来阐述减重术  后菌群的变化情况。

2　肠道菌群在减重手术后发生改变的原因

2.1   术后饮食习惯改变

肠道菌群在减重手术后改善代谢的因果机制尚不清楚，在涉及的多种宿主内源性和宿主外源性因素中，饮食是影响肠道微生物群落结构和功能的关键决定因素[21]。减重手术改变肠道菌群分布的机制可能与术后热量限制有关，2019年一项meta分析结果表明，与能量摄入的基线值相比，减重手术后能量摄入平均减少1 050 kcal/d，蛋白质摄入平均减少0.82 g/d[22]。而热量限制可以影响肠道细菌的多样性和菌群丰度，如厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、疣微菌门和放线菌门[23]。减重手术后，常建议应有健康的饮食习惯，如细嚼慢咽、控制食量、满足蛋白质需求、食用富含膳食纤维的食物[24]。有研究[25]表明，肠道微生物可以利用膳食纤维为宿主提供能量和碳的来源，这也可以改善肠道环境。饮食中加入纤维来源，如基于玉米的全谷物，可以增加如双歧杆菌、乳酸菌、粪杆菌、拟杆菌等有益细菌的数量[26]。同时肠道菌群还能影响肠道屏障功能，与胆汁酸代谢相互作用，调节免疫系统，影响宿主抗原的产生，从而间接影响进食行为[27]。

2.2   胃肠道解剖结构改变

减重手术引起的胃肠道解剖结构改变，导致进食行为及消化吸收能力的适应性变化，短时间可引起肠道菌群的变化，在改善代谢方面发挥着作用[28]。研究表明，RYGB和VSG在术后6个月观察到变形菌门增加，而拟杆菌门在RYGB组增加，而在VSG组减少。手术方式不同导致菌群改变也不同，这可能系不同的胃肠道重新排列所致[18]。此外，RYGB较VSG的胃肠道解剖改变更加显著，导致血清中胆汁酸水平改变。研究发现，RYGB术后空腹和餐后血清胆汁酸浓度均有显著升高，而VSG术后并无此效应[29]，表明胆汁酸改变系RYGB术后特有效应。Ilhan等[30]近年的一项研究检测了9例RYGB术后肥胖患者的粪便菌群，发现术后的菌群变化与粪便中次级胆汁酸浓度的降低有关，并且这种效应可以持续到至少术后12个月。Patii等[31]的研究表明，减重手术改变了上消化道解剖，可能会影响胆汁酸的肠肝循环，改变胆汁酸水平可能有助于改善接受减重手术患者的糖代谢和脂代谢。事实上，由于肠-肝循环转移，肠道菌群与胆汁酸循环两者之间相互影响，肠道菌群可帮助胆汁酸的重吸收，但也受到胆汁酸水平的调控[32]。Salazar等[33]通过比较14例VSG和26例RYGB肥胖患者的粪便菌群和代谢产物，发现RYGB相较于VSG对肠道菌群的组成有更大的影响，可能与胆汁酸重新分配有关。胆汁酸从肝脏进入肠道后，除了能直接调节肠道菌群，还能与肠上皮细胞中的法尼西亚X受体结合，诱导肠黏膜保护基因的表达，再通过信号转导途径间接调节肠道微生物的组成[34]。

2.3   胃肠道激素水平改变

减重手术可引起胃肠道激素水平改变，包括胃饥饿素、缩胆囊素、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、酪酪肽（peptide tyrosine tyrosine， PYY），这些胃肠道激素可以通过影响食欲、调节胃肠道蠕动和糖脂吸收等作用，达到减轻体质量和改善代谢的目的，同时这些激素还会影响肠道菌群的组成[35]。减重手术后餐后肠道GLP-1分泌增加，可能参与了肠道菌群的改变[36]。动物实验发现，直接给予小鼠GLP-1受体激动剂，可显著改变肠道菌群的组成和丰度，提示GLP-1可能是术后菌群变化的原因之一[37]。与GLP-1类似，在减重手术后，餐后血液循环中PYY水平升高，且其在一定程度上也能够影响肠道菌群的组成[38]。

2.4   其他因素

肠道菌群还可能受到年龄、性别、种族、代谢并发症、术后随访时间等诸多因素的影响[8]。Medina等[18]通过比较19例血糖和胰岛素水平正常的单纯肥胖患者，结果发现在减重手术后6个月，变形菌门显著增加；而Murphy等[19]对14例接受减重手术的肥胖合并T2DM患者的研究发现，罗氏菌属丰度增加是唯一共有的菌群变化，提示研究对象是否合并T2DM会影响减重术后的菌群变化。Chen等[39]发现，在80例接受减重手术的肥胖患者中，虽然2组之间在术前的Shannon指数无明显差异，细菌丰度在门的水平上也无显著差异，但塞利单胞菌属在女性中相对丰度更高，在术后不论在细菌多样性还是细菌丰度上均无明显差异，提示不同性别的肥胖患者肠道菌群不同，但性别不会影响术后的肠道菌群改变。Kong等[40]研究报道，与接受RYGB术后3个月相比，术后6个月时患者的肠道菌群无明显差异；Ilhan等[30]也发现术后的菌群变化可以持续至少12个月，提示减重术后的菌群改变不受术后随访时间的影响，但不能排除术后饮食改变的混杂因素，且有待进一步延长随访时间。

3　肠道菌群参与手术改善代谢的机制

既往研究已证实肠道菌群在减重手术后发生显著改变，这种改变单纯是减重手术后BMI降低的下游结果，还是作为中间环节部分参与了改善机体代谢，近年来吸引了越来越多的关注[41]。Tremaroli等[42]报道，减重手术后肠道菌群的长期改变是手术本身造成的，而不是BMI改变本身引起的，提示菌群变化是独立于减重的手术结果。随后越来越多基于无菌动物模型的实验证实，肠道菌群确实在术后改善代谢的过程中发挥了重要作用[43]，其中的具体分子生物学机制，主要围绕菌群产生的内毒素和菌群的代谢产物展开。

3.1   短链脂肪酸

短链脂肪酸是肠道细菌主要的代谢产物之一，短链脂肪酸对人体健康的影响有益还是有害仍有争议，血清中高水平的短链脂肪酸与肠道功能失调、肠道通透性增加和过度肥胖密切相关[44]。Liou等[45]采用无菌动物模型，将小鼠假手术组术后和RYGB术后的肠道菌群（变形菌门和疣微菌门丰度显著增加）分别移植到无菌小鼠的胃肠道中，接受RYGB术后菌群移植的无菌小鼠出现了明显的体质量下降和体脂减少，率先证实了RYGB术后的肠道菌群可促进体质量和体脂下降。进一步探究机制发现，无菌小鼠在接受2组的肠道菌群移植后，定植小鼠粪便中总短链脂肪酸含量均增加，但接受RYGB术后菌群移植的小鼠粪便中总短链脂肪酸含量要显著低于假手术组菌群移植的小鼠，尤其是乙酸盐降低显著，而丁酸盐却显著增加。该研究表明，肠道菌群参与了手术减重和改善体脂的作用，可能与肠道中总体短链脂肪酸减少、乙酸盐降低和丁酸盐增加有关。Farup等[46]通过对90例肥胖患者的研究表明，RYGB术后粪便中的短链脂肪酸浓度降低，并与术后的代谢改善显著相关。Juárez-Fernández等[47]对9例接受减重手术的重度肥胖患者进行了4年的跟踪随访，结果发现术后9例患者的BMI、体脂、血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白、AST和C反应蛋白水平均显著降低，粪便中短链脂肪酸与BMI呈正相关，术后BMI的降低以及机体代谢的改善可能归功于肠道中产短链脂肪酸的细菌（如毛螺旋菌属）减少。此外，Lin等[48]采用多囊卵巢综合征的大鼠模型发现，VSG可增加粪便中拟杆菌的丰度，降低瘤胃球菌丰度，降低肠道中短链脂肪酸浓度，缓解高雄性激素血症、卵巢功能紊乱、糖耐量受损等相关症状，具体的作用机制尚不明确，可能与G蛋白偶联受体的调控有关，需进一步探究。

3.2   支链氨基酸

支链氨基酸是肠道菌群的另一类代谢产物，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，是重要的营养物质，是蛋白质生物合成所必需的底物。支链氨基酸可通过PI3K/AKT/mTOR信号通路调节人体葡萄糖、脂类、肠道菌群、免疫和疾病的代谢[49]。既往研究发现，BCAAs蓄积与肥胖和胰岛素抵抗强相关[50]，而通过药物促进支链氨基酸降解则可改善代谢紊乱[51]。Hanvold等[52]纳入了165例RYGB术后2～4年的患者，发现减重术后循环支链氨基酸水平显著降低，并且与术后前2年的体质量下降相关，提示手术可能通过改变菌群的组成丰度，减少相关支链氨基酸产生，从而影响机体代谢。在Yoshida等[53]的研究中，收集了15例接受VSG治疗患者的血浆样本，结果发现支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）水平显著降低，血浆支链氨基酸与BMI呈正相关关系，提示升高的血浆支链氨基酸水平是临床肥胖的代谢标志，增强棕色脂肪组织支链氨基酸分解代谢可抑制肥胖；同时研究还表明拟杆菌类细菌灌胃可减轻肥胖诱导的支链氨基酸分解代谢缺陷，抑制肥胖。然而，近年Bozadjieva Kramer等[54]采用减重动物模型研究发现，与临床现象类似，大鼠和家兔在VSG术后循环中的支链氨基酸显著降低，然后通过饮食中增加支链氨基酸摄入或敲除线粒体磷酸酶2C（mitochondrial phosphatase 2C，Pp2cm）抑制支链氨基酸的分解，结果发现，增加支链氨基酸摄入或抑制其降解并不影响VSG改善代谢的效果，表明支链氨基酸的降低可能作为减重手术后的伴随现象，而并非手术改善代谢所必需的，或者效果有限。因此，有关支链氨基酸在减重术后改善代谢中的作用，有待进一步探究。

3.3   细菌内毒素

肠道菌群的内毒素（脂多糖等）可引起体内代谢组织和器官的微炎症状态，造成胰岛素抵抗、体内激素紊乱、代谢异常[55]。Monte等[56]纳入了15例肥胖合并T2DM而行RYGB术后的患者， 通过对比手术当日和术后180 d血清指标，发现术后180 d后血清内毒素水平显著降低，核因子κB DNA结合蛋白和Toll样受体均表达下调，各相关代谢组织和器官的炎症状态好转，胰岛素抵抗改善，表明术后菌群丰度和组成发生改变后，通过减少内毒素的产生，可能参与手术后机体代谢的改善。Lu等[57]建立高尿酸血症大鼠模型并进行了RYGB和SG手术，发现术后脂多糖水平以及黄嘌呤氧化酶活性显著降低，同时发现减重术后大肠杆菌的相对丰度降低，表明大肠杆菌的变化可能是通过影响脂多糖水平来调节黄嘌呤氧化酶的表达，因此认为减重手术可能会调节肠道微生物群，以降低血清脂多糖水平和细胞因子水平，从而导致黄嘌呤氧化酶表达降低和血清尿酸水平降低，以此改善代谢。Scheithauer等[58]测定了40例接受减肥手术的T2DM和非糖尿病肥胖患者的粪便抗体和肠道微生物组反应，发现RYGB手术后粪便脂多糖增加，并表明这种增加可能归因于粪便微生物组中变形杆菌的增加，因为RYGB手术导致了肠道解剖结构的剧烈变化。但具体是减重手术后哪些细菌丰度和组成的改变，发挥的这种抑制炎症和改善代谢的作用，仍有待进一步深入研究。

4　小结

肠道菌群与机体代谢关系密切，近年来，对肠道菌群与减重手术的研究越来越多，但其中关于VSG与肠道菌群变化的研究尚少。目前研究已证实肠道菌群在减重手术后有显著变化，短链脂肪酸、支链氨基酸及细胞内毒素或与减重术后代谢改善相关，但值得注意的是，这种改变是作为一种伴随状况或是减重手术后的结果，尚不十分明确。因此，对减重手术与肠道菌群之间的研究和改善肥胖及其相关共病的研究仍然任重道远。明确减重手术后不同菌群的改变情况，更全面地理解和探究肠道菌群在减重手术后改善代谢的作用机制，将有助于我们制定相关的干预策略，有益于为临床肥胖患者提供更多有效的治疗。

重要声明和参考文献略

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