Cancer Discovery: T细胞代谢与免疫疗法的复杂融合

T细胞代谢在决定T细胞命运中起关键作用，但在肿瘤环境中T细胞代谢受肿瘤微环境（TME）的影响，从而抑制其抗肿瘤免疫能力。肿瘤免疫疗法中的过继细胞疗法（ACT, adoptive cell therapy）和免疫检查点阻断（ICB, immune checkpoint blockade）的目的都是为了激活T细胞以消灭肿瘤。静息T细胞的激活会诱导效应T细胞代谢重塑，而代谢重塑的过程对T细胞的功能和命运具有重要意义。因此，2021年4月发表在《Cancer Discovery》上题为“The Complex Integration of T-cell Metabolism and Immunotherapy”的文章对代谢重塑如何在T细胞、肿瘤细胞与TME的相互作用中被破坏以及如何能够通过肿瘤免疫疗法来增强T细胞的抗肿瘤特性进行了综述，并讨论了促进效应T细胞代谢和改进肿瘤免疫疗法所面临的机遇和挑战。简单介绍如下： 

免疫疗法作为独特的肿瘤治疗手段，使临床肿瘤学发生了革命性的改变。继早期研究肿瘤疫苗接种的尝试失败后，通过ACT或ICB进行的免疫疗法将有望为肿瘤患者带来持久的缓解。抗肿瘤T细胞应答过程的重要组成部分是抗原驱动的T细胞活化。在ACT中，动员的肿瘤特异性T细胞或表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞在与靶细胞相互作用时被激活；而ICB则阻断了内源性抗肿瘤T细胞活化的抑制性信号。在两种途径中都必须存在抗原和共刺激信号，以实现最佳的激活、扩增和效应功能。共刺激信号通过体外培养扩增提供，既作为ACT中CAR的组成部分，也是ICB的直接靶点，其关键功能是提高T细胞的代谢作用。目前，尽管免疫疗法取得了一定成功，但并非对所有类型的肿瘤或所有患者都有效。T细胞的基本生物学特性以及T细胞与TME的相互作用中被抑制可能是导致治疗失败的原因，而T细胞代谢也为解释免疫疗法的缺陷提供了途径，同时也提供了合理的解决方法。

静息T细胞以氧化分解代谢为主，活化后则发生代谢改变。来自T细胞受体（TCR）的刺激信号通过RasGRP和细胞因子IL-7信号通路来维持幼稚T细胞中mTORC1的低基础活性状态。这些通路与鞘氨醇-1磷酸酯共同促进线粒体代谢和氧化磷酸化，生成的ATP对细胞生存和免疫监视至关重要。若CD28等受体产生的共刺激信号未能被接受用以增强TCR信号并强烈激活PI3K/AKT/mTORC1和MYC信号通路，TCR与抗原结合后激活钙通道，将导致耐受或失效。在没有共刺激的情况下，单凭TCR信号不能有效触发重编程，失败或无法进行代谢重编程的T细胞也将不能获得效应功能。相反，过度代谢重编程的T细胞可促进炎症和自身免疫反应的发生。因此，适度的共刺激信号对于调节T细胞代谢以产生最佳效应至关重要。

T细胞活化的代谢程序涉及从分解代谢到产生广泛的合成代谢过程的一系列转变，这些过程类似于被熟知的在肿瘤中发生的代谢转变（Figure 1）。即使在氧供充足的情况下，致瘤信号也会通过PI3K、MYC等途径可诱导有氧糖酵解，同样地，在共刺激信号激活TCR后将诱导并限制T细胞产生炎症反应和增殖的程度。为支持不断变化的代谢需求，T细胞上调营养转运蛋白并增加葡萄糖、氨基酸的摄取。T细胞活化后受炎症因子和细胞因子等的诱导，进入不同的代谢程序从而产生不同的效应功能。  

与来自慢性抗原的长期刺激相比，来自急性清除抗原的瞬态TCR信号传导可产生更明显的代谢变化。急性抗原暴露和清除后，未能减少需氧糖酵解的T细胞发生凋亡，而可以利用脂质氧化作为主要燃料来支持线粒体呼吸能力而恢复到分解代谢状态的T细胞则可作为记忆细胞存活。线粒体的形态在电子传输效率、潜在功能的发挥和适应性中起关键作用。T细胞活化后，线粒体片段和嵴的重塑导致氧化磷酸化相对减少，而与未活化的T细胞相比，总体代谢水平依然增高。激活过程中对片段化的短暂抑制导致融合线粒体能够保持耗氧量并支持T细胞的长期存活和记忆，这种方法提高了T细胞在随后的过继转移后存活及消灭肿瘤的能力。记忆T细胞的关键特征是具有在遇到次级抗原时能够产生快速反应的能力。在代谢方面，记忆T细胞可通过内质网/线粒体关联和代谢复合物保持平衡，从而快速重新激活有氧糖酵解，促进强大的效应功能和增殖。

若机体不能迅速清除抗原使T细胞长期暴露于抗原中会导致T细胞功能障碍引起T细胞衰竭，产生明显的代谢功能障碍。与记忆T细胞相反，衰竭T细胞在离体刺激后不能产生全部的细胞炎症因子、增殖潜能降低、表达特征性的抑制性共受体，并且表观遗传改变呈现终末分化状态。葡萄糖摄取和线粒体氧化代谢减少，但线粒体质量增加。清除受损和无功能的线粒体以维持高水平的线粒体状态可能是复活衰竭T细胞并实现长期记忆T细胞生成的关键条件。

正常的生物学过程对于维持T细胞的适应能力和发挥迅速而强大的免疫力至关重要。各T细胞亚群所特有的代谢程序，与其功能和命运密不可分。谷氨酰胺代谢是T细胞反应的选择性和调节的范例。尽管所有效应T细胞在激活时都需要增加谷氨酰胺的摄取，但在T细胞不同亚群之间，谷氨酰胺的进一步代谢并不相同。现已明确，细胞代谢的变化会影响T细胞表观遗传标记和组蛋白乙酰化，从而影响基因表达和细胞分化，这种作用在代谢干预解除后将持续存在很长时间，甚至会影响离开TME的T细胞以及过继转移的T细胞。这些T细胞可以通过代谢调控在体外进行表观遗传改造，以进行特定的分化并适应不利于代谢的微环境。

肿瘤免疫疗法贯穿于T细胞基本的免疫代谢过程，但最终都将使高功能效应T细胞的产生达到平衡，而当需要获得持久记忆反应来持续对抗TME时它们可能衰竭或死亡。TME可能处于低氧、高乳酸、必需营养素含量低、血管生成不良及有毒废物积聚等状态，所有这些均可损害效应T细胞的功能而有利于免疫抑制性Treg。肿瘤细胞和效应T细胞的共同代谢特征使试图利用T细胞代谢作为增强免疫疗法的手段变得更加复杂，因为任何增加效应T细胞功能的策略都可能同时使肿瘤细胞受益。同时，这些挑战也都会对ACT和ICB产生不同的影响，我们将在下面部分进行探讨。

ACT是将免疫细胞注入患者体内以消灭肿瘤细胞的治疗方法。这些免疫细胞可以体外激活、分化和改造，其中最主要的为T细胞，包括增殖的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、经过改造修饰以针对肿瘤特异性抗原肽/ MHC复合物而表达特异性TCR的T细胞及针对细胞表面肿瘤特异性抗原的与特定抗体结合的CAR 。目前，ACT在针对急性B淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤的CD19特异性CAR T细胞治疗中取得较好效果，其中一半以上的患者可以实现持久缓解。

改造CAR T细胞提供了一种非常有前途的方法来调节T细胞代谢。通过将特定的信号传导域和特性构建到CAR中，可以针对效应活动或长期记忆“定制”过继转移的T细胞。两个获得FDA批准的CAR，由靶向B细胞标志物CD19的细胞外结构域与细胞内部分组成，该细胞内部分包含CD3ζ和共刺激分子CD28或4-1BB的信号结构域。通过CD28或4-1BB域的下游信号传导介导了两种CAR T细胞疗法之间的主要差异。实际上，每个信号传导域都可引发不同的代谢作用。表达CD28信号域CAR的 T细胞可能增加糖酵解和增强效应反应，但寿命很短；相反，表达4-1BB信号域CAR的T细胞具有增加线粒体呼吸作用和脂质氧化作用，且寿命更长，与更多的中枢记忆免疫表型有关。其他共刺激分子可调节T细胞代谢，可编入CAR结构中或以激动型抗体作为靶标，如ICOS、GITR、OX40等。

除CAR外，从肿瘤中获得的T细胞以及在体外通过基因工程改造的TCR扩增或转导的T细胞也可以进行代谢操控以优化功能，这些方法通常针对实体瘤。尽管具有肿瘤特异性，但从患者肿瘤中获取的T细胞可能已经过表观遗传学修饰。体外刺激期也为T细胞提供了适应营养条件或保持最佳代谢和长寿状态的机会，特别是可产生或选择具有低糖酵解率或线粒体电位的T细胞。ACT在免疫疗法代谢途径中的一个显著优势是，可以在体外刺激期和T细胞改造期进行治疗而不只是在原位治疗。这种方法使得在不受其他细胞和组织的影响的情况下修饰T细胞代谢和线粒体成为可能，从而防止增强T细胞功能的同时亦促进肿瘤细胞的代谢，还消除了靶向代谢对其他组织的潜在毒副作用。

谷氨酰胺代谢通常与有氧糖酵解耦连，而在CD4+ Th1和CD8+ CTL中，二者可能会解偶联，抑制谷氨酰胺代谢会导致糖酵解的适应性增加，从而驱动T细胞增殖和效应子分化。因此，GLS和更广泛的谷氨酰胺代谢抑制剂都可增强CD4+ Th1和CD8+ CTL细胞的功能。与正常效应T细胞的命运相似，缺乏GLS的T细胞也会随时间推移而诱导抑制性受体和终末分化标志物的产生。短暂的体外抑制足以诱导表观遗传学改变，从而导致肿瘤特异性T细胞产生长期改变，而谷氨酰胺代谢的限时或短暂抑制可能提供一种促进效应功能而不驱使T细胞衰竭或死亡的手段，也可能有望在原位重振TIL。最终，记忆样或干细胞样表型的特征在于线粒体的氧化代谢，而模拟这种状态的策略可能是促进长寿T细胞存活和消除ACT中癌细胞的最好方法，可能是含4-1BB域的CAR支持ACT的关键机制，直接修饰线粒体的方法也被证明可能是有价值的。线粒体的形态在电子传输中起关键作用。T细胞活化后，线粒体片段和嵴重塑，导致氧化磷酸化降低。然而，在激活过程中对该片段的短暂抑制导致融合的线粒体能够保持线粒体氧耗并支持长寿T细胞的存活和记忆。重要的是，这种疗法提高了T细胞在随后的过继转移后存活和消灭肿瘤细胞的能力。基于CRISPR的基因敲除筛选是在炎症和免疫不同背景下评估T细胞中代谢酶基因作用的强大工具。使用这种方法发现REGNASE-1作为BATF的负调控因子，能够调节线粒体的功能和形态。ACT中另一种策略是直接促进记忆T细胞特有的线粒体脂质代谢。

ACT和ICB的根本区别在于，ACT面临的挑战是将细胞转移作为针对肿瘤的手段从而发挥免疫作用，而ICB的目标是克服抑制性信号，以激活内源性抗肿瘤的特异性T细胞。ICB也最常针对实体瘤。首先T细胞渗透到肿瘤内后，ICB还必须克服几个关键挑战：TILs可能具有衰竭的分化状态、抑制性受体的高表达和表观遗传标记都将影响其效应功能，这些变化均伴随着多种代谢适应性改变，从而导致多种缺陷；GLUT1在细胞表面转位以支持葡萄糖摄取的途径可能会受到损害，糖酵解酶GAPDH和烯醇化酶可能会下调或受抑制；线粒体也可能功能失调，形态破裂，引起活性氧生成增加、呼吸能力变差。

ICB可以用来修复T细胞功能的机制之一是增强T细胞代谢能力，以从TME导致的代谢缺陷中拯救T细胞；另一机制为促进PD-1+TCF1+干细胞样前驱衰竭T细胞分化为效应T细胞，其可能发生在次级淋巴组织、三级淋巴结构或肿瘤本身。无论哪种情况，破坏共抑制信号均会促进效应细胞的产生。除了慢性TCR信号传导外，TME还可以表达高水平的免疫抑制性配体，包括PD-L1或PD-L2。PD-1和CTLA4的正常功能是抑制PI3K和AKT信号传导， PD-1可以募集SHP1 / 2磷酸酶来防止PI3K活化，而CTLA4可以抑制CD28与配体B7-1和B7-2的相互作用，也可以募集磷酸酶PP2a。因此，PD-1和CTLA4可抑制CD28介导的代谢重编程和诱导有氧糖酵解，这本是效应T细胞的特征。

PD-1和CTLA4不同，CTLA4对于T细胞活化的初始阶段更为重要， PD-1则在TCR结合后表达，在T细胞活化中抑制葡萄糖的摄取和糖酵解，促进脂质氧化。通过阻断PD-1和CTLA4介导的抑制效应T细胞代谢的信号，ICB可刺激T细胞并提高代谢。因此，抑制PD-1或CTLA4与配体相互作用的ICB治疗可减轻对PI3K / AKT / mTORC1信号的抑制，从而使T细胞产生类似效应细胞的代谢方式。另外，由于代谢转变可能导致表观遗传修饰，成功的ICB可能会通过代谢方式对表观遗传标记进行重编程，从而有利于效应功能的发挥或细胞寿命的延长，但是这些变化仍有待充分了解。除了PD-1和CTLA4被广泛用作ICB的靶标外，其他共抑制分子也可调节T细胞的代谢。这可能是共刺激促进或抑制T细胞功能的通用机制。无论共刺激分子或抑制分子的存在与否和功能如何，TME中的T细胞都依然必须获取足够的必需营养素来支持代谢需求。肿瘤细胞本身可进行与效应T细胞类似的有氧糖酵解，因此，二者具有相似的代谢需求，可能存在营养素竞争。肿瘤细胞葡萄糖代谢的变化会影响T细胞消灭肿瘤的能力，而增加的糖酵解作用会减弱抗肿瘤免疫力。但这种营养素竞争的普遍性尚不确定，因为在某些肿瘤环境中通过对肿瘤组织间液中代谢产物的测定发现，葡萄糖和谷氨酰胺可以处于正常或仅轻度降低的水平。然而，在这些肿瘤中的T细胞显示出代谢受损，表明慢性抗原刺激和免疫抑制受体（如PD-1）起主要作用，并且可能是这些代谢表型的主要驱动力。与潜在的代谢竞争和肿瘤相关的待解决的问题是，TME中的T细胞可能在多大程度上能够通过ICB激活，或者ICB治疗能否替代长期与肿瘤和肿瘤抗原接触的T细胞？ 

代谢是所有细胞功能的基础，优化T细胞代谢是与肿瘤免疫疗法有协同作用的非常有前景的途径。正常的T细胞代谢过程可识别肿瘤变化中的关键转变点和调节点，并为ACT和ICB肿瘤免疫疗法提供机会。但仅对T细胞代谢的思考对研究免疫疗法是不够的，对于未来针对肿瘤代谢的治疗方法，重要的是要解决它们对肿瘤细胞、T细胞以其他肿瘤细胞和免疫细胞亚群的影响。

随着研究的深入，肿瘤免疫疗法虽取得了一定进展，但远远不够，且随之而来的问题也值得我们深思和探索：尽管在肿瘤中可能存在代谢抑制，但肿瘤特异性T细胞无法充分解释ICB如何发挥活性；是否可以逆转T细胞终末分化状态及其相关的表观遗传学；细胞代谢是否可能是潜在的效应功能拯救的关键；TME中可支持T细胞和其他免疫细胞的功能和表观遗传调控的可用营养素以及ACT和ICB免疫疗法中如何确定不同肿瘤最适合的靶标等，这些仍是亟待解决的问题。

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