【临床基础】妊娠期用药选择原则及注意事项

一、妊娠期药物选择原则

     根据药物可能对胚胎或胎儿的危险性，美国食品药品监督管理局（FDA）于1979年根据动物试验和临床实践经验，将药物分为A、B、C、D、X五类：

分类A：

      在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) ，可能对胎儿的伤害极小。

分类B：

     在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应(较不育为轻)，但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应( 并在中、晚期妊娠亦无危险的证据)。

分类C：

     在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死及其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。

分类D：

      对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用( 如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效) 。

分类X：

      动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，对母体或对两者均有害，而且该药物对孕妇的应用，其危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。

       一般妊娠期用药都会尽量选用A类或B类的药物，慎重选用C类的药物。需要说明的是，谨慎用药不等于不能用药。因为药品说明书在特殊人群（孕妇）使用时常表明缺少临床数据谨慎使用，说明书在推荐特殊人群使用时需要大样本的临床试验数据才能写进说明书，而很多药物上市时缺乏孕妇的临床试验。由于临床实践数据的不断积累，即使药物说明书中认为某药物为孕妇慎用，众多指南仍会推荐使用，孕期谨慎用药不代表绝对不用药，说明书中建议慎用的药物并不都会对胎儿造成危害，因此，既不能一味盲目用药，也不能绝对否定某药物，妊娠期用药选择依据主要参考国内、国外文献资料、妊娠期和哺乳期用药指南和美国食品与药品管理局(FDA)提供的有关妊娠和哺乳期用药分级及药品说明书，慎用类药物应在专家和相关指南的建议下合理使用，并加强妊娠期用药风险评估与管理，以保证用药的安全性。

二、妊娠期常用药物使用注意事项

1、阿司匹林或波立维：

    晚饭后两小时服用，孕前至少4周开始服用， 根据出血情况和血小板聚集率(最佳50-70%)调整， 分娩后不再用，月经期间和取卵等有创操作前7天停用。

(1)着床反复失败和孕早期不良妊娠者:至少持续服到孕12周。

(2)确诊抗磷脂综合征和孕中晚不良妊娠者:持续服到分娩前1周(顺产者孕36周)停。改善血小板聚集率，促进孕囊着床，防子痫前期。如效弱，可加潘生丁(25mg，3/d)或丹参片(按说明)或参穹葡萄糖注射液(100-200mg/d)。

2、强的松或美卓乐

    孕前1~4周开始服用，每日1次，每次1片，上午8点饭后服（符合人的生理分泌节律，减轻副作用），切勿空腹。

如影响月经，可暂停，待月经正常后，酌情加用。服至孕14周，但对于大月份出现不良妊娠者，应服用到至少超过曾出现不良妊娠的最大孕周数。

      对于严重风湿免疫病如狼疮、皮肌炎或系统性血管炎，应在整个孕期使用，且在分娩当天、第2天和第3天的剂量增到3倍，分娩后第4天恢复正常使用。

     NK高、多囊卵巢和雄激素高可换地塞米松(2片/d)，方法同上。

3、低分子肝素

     根据检查结果，大部分需要从备孕即开始使用，根据出血、D-二聚体、蛋白S和C及血小板聚集率等调整。

    月经期、取卵等操作及分娩前至少12-24h停用(每日1次者至少停12h，每日2次者至少停24h)。

    (1)着床反复失败和孕早期不良妊娠者:至少持续至孕12周。

     (2)确诊抗磷脂综合征和孕中晚不良妊娠者:持续用至分娩前1天停用，分娩后1天无出血时再恢复， 每日1次，用6周后完全停用(有血栓史者改口服华法林长期用)，不影响胎儿和哺乳。若过敏或绒毛膜下血肿可换为安卓2.5mg，皮下注射，1/d。

    改善血流(缓解子宫动脉切迹)，抑制免疫，促孕囊着床，预防子痫前期。做无创DNA前需停用肝素1天。

    用药期间定期复查肝肾功能，发现肝功能不正常的，请遵医嘱服用易善复，另外打肝素必须吃钙片，防止骨质疏松。

4、羟氯喹(纷乐或赛能)

     饭后30分钟服用， 怀孕前或移植前至少半个月到2个月开始服，月经期不停，

      抗磷脂综合征者分娩后至少用1个月，而狼疮、干燥综合征和类风湿者，分娩后不停用，不影响胎儿健康和哺乳。可阻断免疫反应，控制狼疮和关节炎发展，抑制血小板聚集，改善抗磷脂抗体和抗核抗体等，抗凝，预防子痫前期。

5、环孢素或他克莫司或硫唑嘌呤

  备孕时排卵后开始用，硫唑嘌呤(用前测TPMT基因)和环孢素饭后服用；他克莫司空腹服用，月经期均停用，但需控制最低有效量，如环孢素为2.5~5.0mg/kg.d。可抑制免疫及细胞毒性，降低NK细胞，促进孕囊着床及胎盘形成。

6、益赛普，强克，安柏诺，恩利，修美乐，欣普尼

   孕前1-2周开始，每周或每2周注射1次，一般3~6次，可降低TNF、NK活性和毒性， TNF-α/IL-10比例，并改善子宫内膜异位。

    按照英国指南，虽孕24周内可安全使用，且短期用，出现副作用较小但鉴于个体差异，很小部分患者可能出现如下不良反应: 各种感染、结核加重、发热、过敏、肿瘤、心衰、脱髓鞘神经病变，手足麻木、肝损害、胎儿异常和保胎失败等。

   为防止以上严重不良反应，自己不能确定是否有过结核等感染，用前可做PPD、TB-SPOT、胸片、TORCH和术前免疫八项检查。建议感冒、发热期间不用或停用，使用期间，每1-8周监测血尿常规和肝肾功能等。

7、免疫球蛋白

   试管姐妹建议移植前一周使用，自怀建议怀孕后开始用，第1天20g，连用3天， 以后每1-2周注射10-20g，注射后隔日监测孕三项，每7~10天测NK、TNF和心率，如果连续3~4周正常，可停。注意:过敏、选择性IgA缺乏和月经期不用。为防止高凝状态，可在使用当天，临时增加一次低分子肝素。

    可降低NK及TNF-α，改善HCG不翻倍、封闭抗体阴性、绒毛下血肿、自身抗体、免疫性宫内生长迟缓、心脏传导阻滞或羊水少。

经济状态差者，可用每周1次脂肪乳250ml替代。使用期间，每1-8周监测血尿常规和肝肾功能等，请详细阅读药品说明书注意事项。

8、G-CSF（2-8度保存，瑞白、惠尔血或特尔津）

   (1) 非顽固者或子宫内膜厚度正常、但不能着床者:1次300ug， 同房(或移植) 前1~3小时皮下注射，共1次。

   (2) 顽固患者或子宫内膜薄反复不能着床者同房或移植前2天、移植前数小时、后2天、4天、6天、8天和10天各1次，共7次。

   (3) HCG翻倍不佳者可继续隔日用，直到有胎心胎芽和HCG超过9万。月经期不用。促卵泡发育、滋养细胞增殖和胎盘形成，提高试管婴儿成功率；预防化学因素致胎儿畸形，增加子宫内膜厚度和受容性。

注意:粒细胞减少、肿瘤、肾功不全、上感和肺炎者不用，可有全身痛和发烧，剂量减少或停。

    鉴于个体差异，很小部分患者可能出现如下不良反应: 过敏、发热、全身疼痛、头疼、腰痛、胸痛、食欲不振、肝酶升高、乏力、休克、间质性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、幼稚细胞增加、胎儿异常和保胎失败等。

   使用期间，建议每1-8周监测血尿常规和肝肾功能等，有中重度不良反应及白细胞超过3万应暂停。

钙剂和维生素

（1)骨化三醇或阿尔法骨化醇: 每日1次，每日1粒，当25-羟维生素D3恢复正常后可停用。促进钙吸收、抗栓和加强孕期免疫耐受。

(2)爱乐维(自费):每日1次，每次1片，持续用。补充维生素、矿物质和微量元素(铁等)和叶酸。

(3)叶酸片(0.4mg/片或5mg/片)或5-甲基四氢叶酸(300mg/片): 每日1次，孕12周停。降低神经管畸形，降低甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶副作用，降低同型半胱氨酸。

(4)弥可保:每次1片。治疗同型半胱氨酸高和肢体麻木。

(5)维生素B6:治疗同型半胱氨酸高、孕吐、动脉硬化、胆固醇高、糖尿病、低血糖、精神神经障碍、肌肉失调、光敏感。

(6)维生素C:治疗过敏、皮肤色素沉着、皮下瘀斑、肝损害和免疫低下。

(7)维生素E(外购):改善卵巢功能，促性激素分泌，使雌激素增高，提高内膜容受性。

(8)笠笠福：分阶段孕期营养补充剂

辅酶Q10

孕前或移植前至少半个月到2个月开始用，每日3次，每次20~40mg，服至孕12周停，经期不停。可同时与培卵素、蒲公英茶、VE和DHEA联用，改善卵巢功能和卵质量，减低血粘度，改善线粒体功能，抑制氧化应激，降低促炎细胞因子产生。

降低子宫动脉阻力，改善内膜血供

(1)他达拉非(希爱力，5mg或20mg/片):塞阴道，1/d。

(2)硝苯地平缓释或控释片（30mg/片）:每次1片。

(3)万艾可(西地那非，西地那非100mg/片)塞阴道。

(4)贝前列腺素20~40ug，口服，3/d。

    以上药在移植前1周或同房后第2天开始用，用2周后复查子宫动脉超声，决定是否继续（恢复正常药减半，异常继续用）。

桥本甲减

优甲乐口服两周后复查TSH，调整剂量，治疗目标：桥本甲状腺炎为TSH<2.5； 否则为TSH<4，一般整个孕期使用。

     西维尔(硒酵母):每天3次，每次1片，口服，降低甲状腺抗体，保肝。

糖尿病或胰岛素抵抗

(1)控制饮食和多运动(胰岛素抵抗和糖耐量异常者)。

(2)二甲双胍:开始以500mg/次，每日1~2次，普通剂型进餐时或餐后服用，肠溶剂型饭前30分钟服用，缓释剂型完整地餐时服用，因影响B12吸收，可配合甲钴胺，隔日1次，整个孕期用，降血糖，改善胰岛素抵抗，减肥，促排卵，增加子宫血流和内膜厚度，降低多囊卵巢者流产率。

(3)胰岛素:可与二甲双胍联用

(4)内分泌

补佳乐

      饭后30min服， 根据雌二醇调量， 如雌二醇持续超过1000，多在孕8周+0天停用，监测肝功。

      治雌激素低和内膜较薄[低于8mm，可配合重组人生长激素(6u，皮下注射，隔日1次，移植前1周开始，用到移植当天)，其他有瑞白、二甲双胍、坤灵丸(保护卵巢功能，15片，2/d)、间充质干细胞输注、鹿胎膏、胎盘粉、雪蛤、榴莲和黑豆，而克罗米芬相反。另芬吗通塞阴道(红片含雌二醇，黄片含雌二醇和孕酮，半片到1片，每日1~2次)

达芙通(地屈孕酮， 逆转录孕酮)

      (排卵第3，5，7天测孕酮<15需补充):多在孕12周+0天停用，常联合阴道内塞入天然孕激素(如安琪坦100mg，1~3次/d，或黄体酮缓释剂雪诺酮90mg，1/d)，必要时肌注黄体酮20~60mg/d。

     维持黄体功能，改善血流和增加供血，维持子宫内膜蜕膜化，改善着床，调节宫颈机能，促进免疫耐受。

贫血和白细胞低

(1)速立菲:按说明，治疗缺铁性贫血。

(2)复方多糖铁。

(3)复方阿胶(自购):月经干净后服用，每次20ml，每天2次。治疗气血两虚，头晕目眩，心悸失眠，食欲不振及白细胞减少症和贫血。

(4)利血生 20mg， 3/d

HCG针(重组人绒促性素α，艾泽)

发现HCG增长不佳后用， 2000U或4000U，肌注，直到HCG>9万。

    剌激卵泡生长后触发排卵及黄体化，改善黄体功能不全(排卵后第5，7，9天同一时间孕酮平均<15ng/ml)，促进HCG增长。

注:试管取卵超过15个和雌二醇超过3000pg/ml不用，防止发生过度卵巢刺激综合征。

抑制宫缩

(1)孕20周前:间苯三酚 40-200mg，VD， 1-2次/d。

(2)孕20周以上: (a)硫酸镁，首次5g， ivdrip，1/2h内， 2 g/h，抑制后维持4～6 h 改1 g/h，宫缩消失后继续点滴12 h(10％葡萄糖酸钙10 ml解毒)； (b)安宝(利托君)100mg，加500mlGS静点， 起始5滴/min，每10min增加5滴直至宫缩被抑制(最大35滴/min)，宫缩停止后维持18h以上，逐渐减量后改口服， (c)硝苯地平；(d)屈他伟林:40～80mg口服，2～3/d，或40～80mg皮下注射，1～3/d。

(3)孕24～33周（也可其他孕周数，昂贵）: 阿托西班(按说明)

男方用药

男方(男科会诊)用药:

(1)氨基酸(治男性不育、阳痿早泄):2片,2次/日。

(2)维生素E(增精子活力和数量):0.3g, 1次/天。

(3)麒麟丸(补肾填精,益气养血):6g,每日2-3次。

(4)他莫昔芬(提高精子浓度,降低DFI):每次1片,每日2次。

(5)左卡尼丁(提高精子活力, 降低DFI):每次1支,每日2次。

(6)可多华:多沙唑嗪缓释片,选择性α受体阻滞剂,前列腺炎和增生首选药。

(7)维参锌:人参+VE+花粉素+硫酸锌按说明。

(8)生精片:补肾益精,滋阴壮阳,增精子活力和数量,按说明。

(9)辅酶Q10 30mg,1/d,提高精子质量,。

(10)番茄红素:按说明。

(11)龙鹿胶囊:3-5粒,每日3次。改善微循环,用于不育不孕。

(12)培精素。

(13)5-甲基四氢叶酸。最重要指标活动精子绝对数应>39×106/次射精。

   以上用药方法属于普适性介绍，具体到个人会有很大差异，请一定要遵医嘱

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