Nature 重磅研究：剖宫产会严重影响婴儿肠菌！微生物多来自医院，是潜在致病菌

剖腹产手术的广泛使用拯救了许多不适合阴道分娩的妈妈的生命，随着剖腹产手术的安全性的提高，剖腹产变成了越来越多女性的选择。

顺产和剖腹产对婴儿康都有哪些影响一直是大家关注的问题，今天的这项研究就是从婴儿肠道菌群的角度来解答一二。

2019 年 9 月 18 日，Nature 杂志上在线发表了题为《Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth》的研究文章，关注度之高，迅速窜上了新浪微博的热搜。这项研究就针对顺产与剖腹产后婴儿肠道微生物菌群的差异开展了大规模的研究。

在生命早期，婴儿肠道微生物菌群的获取和发展是在最初微生物暴露和定植之后开始的，这决定了人体微生物群的长期组成和功能。剖腹产、配方奶喂养、抗生素暴露等都可能扰乱宝宝肠道微生物群的组成，并可能与儿童哮喘、糖尿病和过敏等疾病的发生有关。

图片来源：新浪微博和 Nature 截图

为了研究新生儿肠道微生物群落的发展轨迹，作者采集了来自 596 位健康足月（39.5±1.37 周妊娠）婴儿的粪便样本（其中 314 位是阴道分娩的，282 位是剖腹产的）。收集所有新生儿（≤ 1 个月）粪便样本至少 1 次，随后对 302 例婴儿（8.75±1.98 个月）进行重采样。还从另外 175 名母亲和 178 名婴儿中获得了粪便样本。对总共采集的 1679 份粪便样本进行宏基因组测序分析，揭示了肠道微生物群发展的时间动态变化。

肠道菌群在新生儿个体间表现出显著的异质性，并在最初几周内表现出明显的不稳定性。个体间差异解释了微生物种类组成差异的 57%（P < 0.001）；其次是抽样年龄，解释了差异的 5.7%（P < 0.001），这表明肠道微生物群在新生儿期是高度动态和个性化的。

新生儿肠道菌群发育动态

图片来源：Nature

a，从英国3家医院（A、B和C）的771名BBS（Baby Biome Study，即宝宝菌落研究）参与者中抽取1679个肠道微生物进行纵向宏基因组取样，每一行对应一个受试者的时间进程。新生儿期抽取了 596 名婴儿，主要是第 4 天（n = 310）、第 7 天（n = 532）和第 21 天（n = 325），婴儿期（8.75±1.98 个月，n = 302），以及 175 名匹配的母亲。

b，细菌多样性的非度量多维标度（NMDS）排序，用物种相对丰度剖面（n = 1679 个样本）之间的 Bray-Curtis 差异来测量。

为了确定临床协变量（covariates，即共向变量）对肠道微生物群落组成的影响，研究人员们进行了横断面方差分析，并按年龄分层。

分析发现分娩的方式是在新生儿期驱动肠道微生物群的变化最重要的因素，在 4 天观察到分娩方式的差异造成的影响最大（R2 = 7.64%, P < 0.001），而母乳喂养及临床协变量与医院相关（比如围产期的使用抗生素和住院的持续时间）则影响较小。

这种效应随年龄的增长而减弱，但在婴儿期取样时仍显著（R2 = 1.00%，P = 0.002）。此外分娩方式对产妇肠道菌群无明显影响，择期分娩后新生儿肠道菌群与剖腹产后新生儿肠道菌群无明显差异。

与剖腹产相关的新生儿肠道微生物群的组成和发展

图片来源：Nature

a，条形图显示了与新生儿第 4 天肠道菌群变化相关的临床协变量（n = 310 个个体），第 7 天（n = 532 个个体），第 21 天（n = 325 个个体）和婴儿期（n = 302 个个体）。只有在横断面试验中才显示出显著的相关性。协变量是根据观察到的不同采样年龄组的显著影响的数量进行排序的。解释方差的比例（R2）和显著性由样本间 Bray-Curtis 差异的方差分析决定。

b，粪便细菌属的平均相对丰度的纵向变化，在第 4 天、第 7 天、第 21 天和婴儿期取样，在新生儿期的所有样本中，>1% 的属的平均相对丰度。阴道分娩，从 310 个婴儿中抽取 744 个样本; 通过剖腹产分娩的婴儿中，有 725 个样本来自 281 名婴儿。

考虑到分娩方式在新生儿期的显著影响，作者接下来分析了新生儿肠道微生物群的组成和发展轨迹。

顺产婴儿肠道菌群主要来自于双歧杆杆菌属（Bifidobacterium）、大肠杆菌属（Escherichia）、拟杆菌属（Bacteroides）和类杆菌属（Parabacteroides），它们占全部菌群的 68.3%，但是，这些种类的菌群在剖腹产出生的婴儿肠道中却很少见。

剖腹产出生的婴儿肠道菌群主要是肠球菌（Enterococcus）、金黄葡萄球菌（Staphylococcus）、科雷柏氏菌（Klebsiella）、肠杆菌（Enterobacter）和梭菌（Clostridium），这些菌群基本上都来自于医院环境，包括一些潜在致病菌，这些致病菌携带耐药性基因的可能性也更高。在剖腹产第 4 天，属于这些属的菌群占剖腹产婴儿总菌群组成的 68.25%。

之前的研究报告称，与剖腹产婴儿相比顺产婴儿的肠道微生物群富含与母亲阴道微生物群相关的乳酸菌。然而这项研究表明，在顺产和剖腹产婴儿中乳酸菌的丰度没有太大差别。

相反，拟杆菌属的共生菌在 51.0%（160 / 314）的顺产婴儿的肠道菌群中含量很高（平均相对丰度为 8.13%）。相比之下，剖腹产产的 99.6%（281 / 282）的肠道菌群中拟杆菌种类较少或缺失（平均相对丰度 0.43%）。但在阴道分娩的婴儿中，观察到低类杆菌丰度与母亲产期内抗生素服用之间的显著关联（P = 0.0074）。

肠道菌群的母婴传播是一种重要的菌群传播方式，为了评估新生儿微生物群的变化是否与母体微生物群的差异传播相关，作者分析了 178 对母婴组的肠道菌群后发现，自然分娩的婴儿从母亲身上获得了大部分早期微生物（74.39%），而剖腹产的婴儿只有 12.56% 来源于母体。

对于顺产的宝宝，双歧杆杆菌、大肠杆菌、拟杆菌和类杆菌通常都来源于母亲产道。通过剖腹产分娩的婴儿在新生儿期之后大部分很久仍然不会获得拟杆菌属的物种如普通拟杆菌（B.vulgatus）。这与其他常见的早期定殖细菌（如大肠杆菌）的传播模式形成了明显对比（P = 0.0226）。这一结果突出表明，新生儿期是胃肠道菌群的母婴传播的一个早期关键窗口。

剖腹产分娩时母体微生物菌群传播受阻

图片来源：Nature

a，母婴配对（顺产 35 对，剖腹产 24 对）中母体微生物菌株的早、晚传播，在新生儿期（早）、婴儿期（晚）进行纵向采样。只有在 10 对以上的菌株中，在足够的覆盖范围内检测到的常见共享种才会显示出来。

bc，经顺产分娩的婴儿和经剖腹产分娩的婴儿

剖腹产分娩的婴儿没有母体传播的共生细菌，但与医院环境相关的机会病原菌相对较多如 E. faecalis、E. cloacae、K. pneumoniae。病原菌是医院感染的主要原因，这项研究表明在剖腹产分娩的婴儿中，83.7% 在新生儿期携带条件致病菌，而在顺产婴儿中只有 49.4%。

在出生后 21 天内，这些机会致病菌占剖腹产婴儿肠道菌群物种丰度的 30.4%，而在顺产婴儿中只占 9.8%，且其统计学差异的最大值仍在第 4 天出现。

纵向上，所有机会致病菌的丰度差异在剖腹产出生的婴儿中持续存在。即使在阴道分娩的婴儿中，机会致病菌的频繁和广泛的传播现象也出现在具有较低的拟杆菌群丰度和缺乏母乳喂养的新生儿中。

剖腹产产的婴儿广泛且频繁的定植多种机会性病原菌

图片来源：Nature

a，6 个机会病原体物种在剖腹产婴儿（n = 596 个样本）中富集的平均相对丰度和频率。

b，从生粪便样本培养的 836 个细菌分离物的系统发育分析。

c，BBS 粪肠球菌分离物、英国医院的分离物、人体肠道微生物群分离物以及自然环境来源分离物的系统发育分析，高风险的流行谱系分支呈蓝色。

d，英国医院（n = 604）、人类肠道微生物群（n = 37）和环境菌株（n = 120）以及 BBS 中（n = 202 个分离株）不同菌株群体的系统发育分析。

考虑到新生儿肠道普遍携带条件致病菌，研究人员们通过分离培养来验证这些致病菌的存在和生存能力。作者对 177 名婴儿（70 名顺产和 107 名剖腹产）粪便样本中 836 株以及来自 38 位母亲的 95 株条件致病菌进行了培养。

随后进行全基因组测序和基因特征分析以及高分辨率的系统发育分析，特别关注了毒株转运特异性毒性因素和与抗菌素耐药性相关的基因（AMR）。

研究发现阴道分娩婴儿和剖腹产婴儿（和他们的母亲）与三家医院的病人中 53.9% 的条件致病菌菌株共同分布有 5 个主要的株系。这些菌株还携带与 AMR 和毒力相关的基因，系统发育分析表明幼儿携带在医院环境和健康的人群广泛传播的非流行性谱系菌株而非高毒性的流行性谱系菌株。

但考虑到之前隔离的主要 BBS 株系来源于血液感染患者, 它们的微生物携带 AMR 和毒力能力，任何机会性病原菌传播都会带来相当大的机会性感染风险，尤其是对剖腹产的婴儿来说，他们的机会性感染的患病率很高（83.7%）。

此外分析发现在医院环境中会经常发现机会性病原菌，医院出生的婴儿携带的细菌也与手术室和新生儿重症监护病房的细菌相似。但是这些机会性病原菌是否会对宝宝的健康造成影响，仍旧不得而知。

最后，回到大家都密切关注的问题，剖腹产到底好不好呢？

通过这项大规模的研究，剖腹产出生的宝宝的早期肠道菌群和顺产出生的宝宝的确有一定差异，但是，肠道菌群在接下来孩子的成长阶段会发生变化。

剖腹产对于不适合引道分娩的产妇来说，是拯救生命的存在，所以分娩方式的选择，仍旧需要以母婴双方的安全为第一考虑因素。

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