致产房｜八字方针 之 妊娠期糖尿病酮症酸中毒

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八字方针 之 妊娠期糖尿病酮症酸中毒

预见

妊娠期糖尿病酮症酸中毒是一种可危及孕妇与胎儿生命的严重但可预防的并发症，以急性高血糖、代谢性酸中毒和酮症三联征为特征，其发生率约占妊娠期糖尿病的1%～3%左右。这一产科急症，如果不及时诊断和治疗，可导致孕产妇和胎儿死亡。然而，随着对妊娠期糖尿病的深入了解和优化管理，相关的母婴发病率和死亡率近年来有所改善[1]。

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期并发症之一。妊娠期间的糖尿病筛查会检出约7%糖代谢异常孕妇，诊断为糖尿病，其中约90%为妊娠期糖尿病，此时要区分妊娠期糖尿病和妊娠前糖尿病并非易事。随着肥胖、久坐不动的生活方式、高龄孕产妇的增多，育龄期女性糖尿病的发生率在全球范围内呈上升趋势。2009年139,848 名美国孕产妇调查显示，亚洲族裔的妊娠期糖尿病高达6.8%，居所有族裔之首[1]。

无论是妊娠期糖尿病还是妊娠前糖尿病，相关性研究明确显示，妊娠期高血糖与巨大儿等多种不良妊娠结局有直接关系。妊娠期高血压、子痫前期、肩难产、剖宫产发生率增加；妊娠期糖尿病患者产程长，易发生产后出血、低血糖昏迷及糖尿病酮症酸中毒；再次妊娠时妊娠期糖尿病、糖尿病肾病、未来患2型糖尿病的风险也增高；新生儿巨大儿、低血糖、高胆红素血症、手术产、肩难产产伤及产后感染等并发症的风险均升高[2] 。另有研究表明，胎儿暴露于母亲糖尿病会导致其儿童期和成人期发病的肥胖以及糖尿病，是除了肥胖和遗传易感性以外的风险因素[3, 4]。

糖尿病酮症酸中毒的发病诱因包括长期饥饿（如妊娠剧吐、进食不足）、高脂饮食、酒精中毒、糖尿病治疗不当、创伤、分娩、感染等因素，可导致糖代谢紊乱，脂肪酸分解加速，肝脏产生酮体增加，继而发生代谢性酸中毒[2, 3]。

更为重要的是由于几个与妊娠相关的代谢环境改变，使得孕妇不论是否存在糖尿病都能发生酮症酸中毒（图 1）。妊娠被认为是一种处于“抗胰岛素”状态，在妊娠 36 周时，胰岛素敏感性降低了 56%。导致胰岛素敏感性下降的原因包括母体血清雌激素、孕酮、皮质醇、人胎盘催乳素、TNF-α和催乳素浓度增加[2, 3]。

图1. 妊娠期易患酮症酸中毒机理[5]

妊娠期糖尿病酮症酸中毒可危及孕妇与胎儿生命。对母体的影响主要是酸中毒、严重脱水、电解质失衡，进一步可致周围循环衰竭及中枢神经功能障碍。治疗过程中大量补液、使用胰岛素，使钾离子从细胞外转移到细胞内，血钾水平明显下降，可引起严重的低钾血症，诱发心律失常，甚至心脏骤停，也是引起患者死亡的主要原因。

对胎儿的影响为围产儿病死率明显增高，在9~37.5%不等，且与孕妇酮症酸中毒的严重程度相关[5]。此外，酮症酸中毒远期可影响新生儿的智力与中枢神经功能等重要脏器的发育[6]。

发生于妊娠期以及分娩前后的妊娠期糖尿病酮症酸中毒，其诊治涉及到多学科，关系到母婴生命及他们日后长期健康问题，值得跨学科从长计议。妊娠期糖尿病痛症酸中毒患者的产后随访也是一个重要的环节，只是超出了本文讨论的范围。此外，妊娠期饥饿性酮症发生在少数孕妇因为严格控制饮食致摄入不足导致低血糖，促发体内糖异生而出现酮症。它与妊娠期糖尿病酮症酸中毒的重要区别在于血糖正常偏低，详细内容不在本文讨论之列。 

预防

如果能预防妊娠期糖尿病的发生，妊娠期糖尿病酮症酸中毒的预防就不是讨论的话题了。其实，妊娠期糖尿病是个日益增长的人类健康流行病学问题。它与妇女本人及其子女的短期和长期不良健康问题紧密相关，妊娠前及或妊娠期预防妊娠期糖尿病的重要性远不限于此。尽管没有高质量的数据证据，从目前研究看到，改善妊娠前及妊娠期饮食管理和生活方式有望打破妊娠期糖尿病、儿童肥胖和糖尿病的恶性循环，最终改善全球妇女及其子女的健康，阻止或延缓糖尿病的发病，延长寿命。有充分证据证明的妊娠期糖尿病高危因素，包括非改变因素：高龄产妇、糖尿病家族史、既往妊娠期糖尿病史、巨大儿史、非高加索种族/族裔、遗传因素；及可改变因素：超重或肥胖、吸烟 [7, 8] 。

有足够证据显示，在妊娠前和/或妊娠期增加20%娱乐性体育活动[9]、尤其是妊娠前运动，可降低高达50%的风险[10]。但应该避免剧烈运动[11]。至于妊娠期和妊娠前的饮食因素与妊娠期糖尿病风险，有限的证据表明妊娠早期血浆维生素 D 和维生素 C 浓度低于正常以及妊娠期膳食脂肪摄入量过高可能与妊娠期糖尿病的病因有关 [8, 12]。妊娠前饮食和妊娠期糖尿病风险的研究主要基于观察回顾性的 NHS-II 数据，目前发现潜在妊娠前饮食有害因素包括含糖饮料、血红素铁摄入量（红肉）、油炸食品 、动物脂肪和动物蛋白 ，即碳水化合物含量低但动物脂肪含量高的饮食和蛋白质。潜在的有益饮食因素包括合理控制饮食，大量摄入水果、绿叶蔬菜、家禽和鱼类、地中海饮食以及坚果和纤维食品。通过妊娠前饮食、活动、不吸烟和体重指数整体综合管理结果表明，无论妊娠期糖尿病风险高低如何，其预防率可高达 45% [13]。

上述内容和百姓传统说法“管住嘴、迈开腿”不谋而合，加上“不（被动）抽烟”理应成为很多医院已经开展的妊娠前保健、优生优育的科学内涵。妊娠前妇女健康管理也为发现妊娠前糖尿病患者的诊断和优化治疗奠定了基础。具有高危因素的妊娠前妇女（框1）是主要针对人群。

框1. 妊娠合并糖尿病或妊娠期糖尿病的早期筛查策略

亚裔超重或肥胖（体重指数>23，其他人种体重指数>25），及有下列至少一项额外高危因素者:

缺乏体能运动

 糖尿病患者一级亲属

曾分娩体重>4,000g的胎儿(大约9磅)

妊娠期糖尿病病史

 高血压病史(血压≥140/90mmHg或高血压病治疗中)

高密度脂蛋白水平<35mg/dL(0.90mmol/L)，甘油三酯水平>250mg/dL(2.82mmol/L)

多囊卵巢综合征

既往检查糖化血红蛋白水平>5.7%，糖耐量减低，或空腹血糖异常

其他与胰岛素抵抗相关的临床因素(如妊娠前体重指数>40 kg/m2，黑棘皮症)

心血管病史

根据文献改编 the American Diabetes Association. Classification and Diagnosis of Diabetes. Diabetes Care 2017;40 (Suppl. 1):S11–S24.

建议根据当地医疗资源，针对高危人群进行以下管理[14]：

建议有计划妊娠的糖耐量异常或空腹血糖异常（即糖尿病前期）的妇女，进行妊娠前咨询；产后1年以上计划妊娠者，在计划妊娠前行口服糖耐量试验，或在妊娠早期行口服糖耐量试验。血糖正常者，需在妊娠24~28周再行口服糖耐量试验。从而早期发现糖尿病及其潜在的人群，争取通过优化管理，避免糖尿病的发生。口服糖耐量试验有多种不同的办法和标准，详细参见所在地的规定。

遵循统一妊娠前检查的原则，通过全面体格检查，结合必要的实验室与影像学检查，联合专科医师明确诊断，开始治疗。糖尿病患者查心电图、心脏彩超、肾功能、眼底以及糖化血红蛋白，帮助确定糖尿病分级，了解是否并发严重心血管疾病、肾功能减退或眼底增生性视网膜病变、心脏受累程度。对可以受孕者，优化治疗后受孕；对不宜妊娠或已妊娠需要终止妊娠的情况作出判断和相应处理。

对妊娠前已经患有糖尿病并服用降糖药者，因为口服降糖药物可通过胎盘且缺乏长期安全性研究数据，美国糖尿病学会与美国妇产科医师学会建议，妊娠前改用胰岛素控制血糖达到或接近正常后再妊娠。在某些特定情况下，如患者拒绝接受胰岛素治疗、产科医务工作者不能安全管理胰岛素的使用、患者不能负担胰岛素治疗费用，在与患者讨论过口服药安全性数据有限和因较高失败率而需要胰岛素补充治疗的情况下，可用二甲双胍（很少使用格列本脲）作为妊娠前和妊娠期糖尿病患者的合理替代药物。

产前检查诊治是目前已经广泛采用的妊娠前/妊娠期糖尿病合并酮症酸中毒的预防措施。它主要通过严格妊娠期糖尿病筛查，早期发现，优化管理，将妊娠期糖尿病对母婴的不良影响降低到最低点[14]。

所有妊娠期妇女均需要基于血糖值的实验室检查进行妊娠期糖尿病筛查。建议妊娠24周及以上（筛查一般在妊娠24~28周进行）孕妇筛查妊娠期糖尿病。在美国，约95%的产科医生将50g-1小时口服糖耐量试验作为妊娠期糖尿病的统一筛查项目。

当患者通过饮食调整血糖控制良好的话，监测血糖的频次与模式可根据妊娠周数、孕妇依从性等进行调整，但建议不得少于一天内2次血糖监测。美国糖尿病学会与美国妇产科医师学会建议：为降低巨大儿的发生率，空腹血糖或餐前血糖应低于5.3mmol/L (95mg/dL)，餐后1小时血糖应低于7.8mmol/L  (140mg/dL)，餐后2h血糖低于6.7mmol/L (120mg/dL)。

当饮食控制血糖不满意时，如空腹血糖≥5.3mmol/L (95mg/dL)，餐后1小时血糖≥7.8mmol/L (140mg/dL)，餐后2h血糖≥6.7mmol/L (120mg/dL)，常加用胰岛素进行血糖调节，起始剂量为每天0.7-1.0U/kg。 

预警

妊娠期糖尿病酮症酸中毒往往有明显的临床诱因，一旦发现妊娠期糖尿病患者出现以下情况[框2]，需要引起警觉，应该尽快治疗或处理相关临床问题，阻断这些诱因，避免发展演变成酮症酸中毒。

框2. 糖尿病酮症酸中毒的诱发因素[15]

长期呕吐、饥饿

感染（肾盂肾炎、呼吸道感染、绒毛膜羊膜炎、耳部感染、蜂窝织炎、牙周脓肿）

新/未确诊的糖尿病

血糖控制不佳或治疗依从性差

胰岛素泵故障

使用 β-拟交感神经药物减少子宫收缩

使用皮质类固醇促胎儿肺成熟或治疗慢性内科疾病

糖尿病性胃轻瘫

临床表现通常没有特异性，但进展迅速。出现下列表现者，临床医护人员需高度警觉，尽快通过实验室检查做出诊断[框3]。

框3. 糖尿病酮症酸中毒常见体征和症状[15]

换气过度—呼吸急促

窦性心动过速

低血压或脱水

迟钝、定向障碍或昏迷

库斯莫（Kussmaul）呼吸或果味呼吸

胎心异常（Nonreassuring fetal tracing）

多尿或多饮

恶心或呕吐

腹痛或宫缩

视野模糊

肌肉乏力

静脉血采集血浆葡萄糖、血清电解质、肾功能（包括血尿素氮和血清肌酐）、血清渗透压、（定量或定性）血清酮体、血气分析和中段尿液分析和尿酮体应作为初步评估的一部分[16]。英国联合糖尿病协会 (the Joint British Diabetes Society，JBDS) 对妊娠期糖尿病酮症酸中毒的诊断标准包括[17] ：

尿酮体阳性 (≥++) 或血清酮体>3.0 mmol/L（高危病例血清酮体>1.5mmol/L）。

静脉血 pH <7.30 和/或碳酸氢盐 <15 mmol/L的代谢性酸中毒。

阴离子间隙代谢性酸中毒（Na-[Cl+HCO3]）>12 mmol/L [16]。

由于妊娠期间尿糖阳性并不能真正反映孕妇的血糖水平，不建议将尿糖作为妊娠期常规监测手段。血糖可以采用常规生化血糖或末梢血糖监测，皮下连续血糖监测在紧急情况下的作用还有待证实[18]。 

应急

去除诱因，包括控制感染、解决剧吐、增强治疗顺应性等减少酮体和其他不良代谢产物的产生，对于控制酮症酸中毒非常重要。同时还要针对性地纠正低血容量、酸中毒、高血糖和电解质紊乱，减少母婴死亡率和并发症。诊治过程中对母胎应加强监测。

表1. 妊娠期糖尿病酮症酸中毒紧急处理及后续管理[5, 15]

一） 补液

●    总体液丢失约为6~10 L，应在 24~36 小时内补足。

●    等渗晶体是首选液体，第一小时给予负荷量15~20 mL/kg/h，随后减至5~15 mL/kg/h。

●    补液种类，最初几小时的液体复苏均用等渗晶体液，脱水改善后，补液依患者血钠浓度而定，血钠正常或增高者，选0.45%氯化钠注射液，血钠低者继续用0. 90%氯化钠注射液。

●    如果血糖下降至 < 11.1 mmol/ L ( 200 mg/dL)，则应开始使用含有5%～10%葡萄糖液体，并同时继续静脉输注胰岛素（剂量见本表第二项）。

●    在使用静脉胰岛素时，应监测血流动力学指标、出入量、血钠（每 4~6 小时）、每小时血浆或末梢血的血糖。

二） 静脉胰岛素

●    目标: 通过胰岛素治疗尽快纠正高血糖和酮症酸中毒，以消除阴离子间隙、纠正代谢性酸中毒为终点（并非酮症阴性）。

●    静脉使用普通（短效）胰岛素。

●    根据血钾浓度，启动胰岛素治疗。如果血钾 < 3.3mmol/ L，禁用胰岛素。

●    胰岛素剂量

根据血糖高低，可选择初始负荷量：0.1~2.0u/kg 静脉推注）。

胰岛素静脉起始量为0.1u/ kg/ h连续微泵输注。

开始静脉输注胰岛素后的第一小时内，如果血糖没有降低2.7~3.8 mmol/ L（50~70 mg/dL），随后胰岛素剂量则应加倍，每小时调整，直至血糖达到理想水平。

当血糖下降至 < 11.1 mmol/L ( 200 mg/ dL)， 酮症酸中毒仍未纠正时，继续使用胰岛素，并加用5%～10%葡萄糖液体(每2～4 g葡萄糖/1 u胰岛素)。

血糖达到 8.3~11.1 mmol/L（ 150~200 mg/dL），胰岛素剂量应降至 0.05~0.10u/kg/ h，直至阴离子间隙消除、代谢性酸中毒纠正。然后开始着手后续管理（见本表第六项）。

三） 纠正电解质紊乱

钾：

●    纠正酮症酸中毒时，钾离子向细胞内转移产生低钾血症(酸中毒时的正常血钾值为假象)。 

●    血钾 < 3. 3 mmol/L，禁用胰岛素。

●    血钾 3. 3~5.0 mmol/L之间，每升静脉液中加钾(20~40 mmol)。

磷：

●    血磷 0.05~0.10 mmol/L(1~2 mg/dL)时建议补充。

碳酸氢盐：

●    一般不推荐(因为它会加重组织/胎儿低氧血症、低钾血症、细胞内酸中毒和脑水肿)，除非血气显示 pH < 7。

四） 去除诱因

●    纠正感染、剧吐、治疗顺应性等（详见框2. 糖尿病酮症酸中毒的诱发因素）。

五） 严密监测

●    孕妇：前4小时持续监测氧饱和度，每15分钟测生命体征，每小时尿量，每1~3小时测动脉血气、血酮体、电解质、血糖、阴离子间隙。

●    胎儿：妊娠24~28周以上持续胎心监护（根据当地对有生机儿的定义）。

六）后续管理

●    胰岛素的后续治疗：

开始皮下注射长效胰岛素，2小时后停止静脉输注短效胰岛素。

皮下注射胰岛素剂量应按体重计算。

根据空腹和三餐后2小时末梢血糖监测调整胰岛素剂量

营养、糖尿病和胰岛素使用咨询科普宣教。

●    在产程中及围术期密切监测血糖、尿酮体，及时发现血糖变化，调整胰岛素用量，保持孕妇血糖正常，以防发生酮症酸中毒和新生儿低血糖。

●    对血糖控制不佳的患者包括需要使用胰岛素或口服降糖药物治疗以及血糖不易控制者，需要在妊娠24~32周开始进行胎儿监护。胎儿监护的决定和启动时间视当地对有生机儿定义和是否同时伴有其他产科并发症而定。非药物血糖控制良好的孕产妇和普通孕产妇一样无需额外胎儿监护。

终止妊娠决断

妊娠晚期胎儿监护和终止妊娠是产科临床管理的重要一环。糖尿病孕产妇本身不是剖宫产、手术助产、会阴侧切的指征[14]。

对非药物血糖控制良好而无其他产科指征的孕妇不应在妊娠39周前终止妊娠，最迟可期待至妊娠40 6/7 周。应用胰岛素血糖控制良好且无其他合并症的妊娠期糖尿病孕妇，可期待至预产期，但最好在39 0/7-39 6/7周间终止妊娠。

血糖控制不良的妊娠期糖尿病患者，尽管缺乏血糖水平高低与终止妊娠的关联性和终止妊娠时机上的证据，在权衡终止妊娠时机的早产风险与面临的死胎风险后，专家们支持在37 0/7~38 6/7孕周之间终止妊娠。

34 0/7 -36 6/7孕周间的计划性晚期早产应限于住院治疗也不能改善血糖或胎儿监护异常的妊娠期糖尿病患者。如果考虑紧急剖宫产时，也需在患者酮症酸中毒得到控制、病情稳定之后实施。

综上所述，充分认识妊娠期糖尿病酮症酸中毒的危害、易发性、临床特点，多级预防、诊断、预警监控，应急治疗和纠正病因，积极补液和应用胰岛素降糖消酮，纠正电解质紊乱和酸中毒，并对终止妊娠时机做出恰当决断，可改善母儿临床结局。

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Journal of No Pain Labor & Delivery 

- Global Health Initiative 

（ISSN: 2475-711X）

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