肠道菌群与骨质疏松关系的研究进展

骨质疏松症是中老年人群中预后较差的疾病之一，为正常骨转换过程紊乱的结果。目前较多研究表明骨转换与人体内微生物环境息息相关。人体内最多的微生物群存在于肠道中，在机体正常生理活动中扮演着重要角色，起着营养、代谢、免疫及屏障等重要作用。肠道微生物可通过一系列过程调节内分泌及免疫应答，从而影响机体内骨转换的进行。每年有超过1.5亿人患上骨质疏松症，该病已经对超过半数的绝经后妇女的生活质量造成极大威胁，其中最大的危害就是骨质疏松性骨折。研究表明，人体骨量峰值有50%~80%是由基因决定的，随着年龄增长，环境因素对骨质流失的影响起到更加重要的作用。

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肠道微生态体系是人体最大的生态系统，肠道中定植着超过1014数量级的细菌，肠道菌群基因组的基因数约为人类基因组基因总数的150倍。肠道菌群与人体相互依存，影响着包括肠道神经系统、肠道内分泌系统、免疫系统、肠道通透性等功能，在对食物消化、维生素营养、抵御外来病原微生物入侵、刺激免疫等方面起着重要作用。肠道微生态系统的平衡受到包括食物、药物等一系列外界因素的影响，抗生素、病原体等会打破肠道菌群的平衡，进而引起一系列相关病症，包括各种胃肠道疾病、炎症性疾病、风湿性关节炎、多发性硬化症等免疫系统疾病、糖尿病、代谢综合征、肥胖等代谢系统疾病等。

近年来研究表明，特定的肠道菌群可通过免疫系统影响宿主的健康状态，具有调节免疫、提高防御功能、抑制肿瘤形成、促进正常的细胞代谢、促进骨质健康、抑制骨钙流失、延缓衰老等作用，肠道菌群失衡引起的炎症状态、自身免疫改变可引起骨质流失，骨形成减少。Ohlsson等研究表明，肠道菌群还具有促进氨基酸、蛋白质、骨代谢的作用，有利于蛋白质的生物固氮能力、非蛋白的氮合成氨基酸能力、骨钙的合成及延缓骨质流失，提示肠道菌群与骨质疏松的发生具有密切关系。本研究将综述近年来肠道菌群与骨质疏松、骨代谢方面的研究，为骨质疏松的菌群治疗、靶点研究奠定基础。

1. 肠道菌群与免疫系统

肠道菌群是居住在机体肠道内的一群共生细菌的总称，它自出生起就存在于机体体内，被认为是一个多细胞器官，并通过多种途径影响着机体的免疫系统。前期研究表明，肠道菌群的结构、种类且易受到饮食、肠道感染、药物的使用等各种外界因素的影响，随着年龄的不断增长，菌群结构也不断发生变化，动态影响着宿主机体的免疫功能。Yatsunenko 等发现3 岁以上的儿童随着脱离母乳喂养、与外界密切接触等影响，机体免疫力迅速升高，肠道菌群的多样性不断与成年人趋于相似。随着年龄的增长，尤其是进入老年期（>65岁）之后，机体免疫力逐渐下降，肠道菌群易受外界环境影响发生变化。Lahti等发现，肠道菌群与宿主之间形成了一个稳定的互利共生关系，宿主为肠道菌群提供适宜生存的环境及营养，肠道菌群影响着宿主肠道内分泌细胞、肠道神经系统、肠道通透性以及免疫系统等的功能，以利于机体的正常运作，保证宿主的健康，帮助宿主抵抗病原体的入侵。若当外界环境急剧变化，例如饮食的改变、药物的刺激等，可改变菌群的种类与结构，导致病原体较易侵入机体，引起机体免疫力及抵抗力下降、代谢紊乱，菌群与宿主之间的平衡被打破，诱发胃肠道、糖尿病、代谢综合征、湿疹、哮喘等免疫及代谢相关疾病的发生。Sjogren研究显示肠道菌群的缺失（无菌小鼠）会引起脾脏中CD4+T细胞数量下降。CD4+T与机体免疫、炎症等密切相关，根据其细胞表型可分为Th1（IFNγ）、Th2（IL-4）及Th17（IL-17）。其中Th17可分泌促破骨细胞形成的关键细胞因子TNF-α、RANKL等，参与骨质的吸收过程，同时Th17的生长发育受到肠道菌群的影响。

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2. 免疫系统与骨质疏松

骨质疏松是全球老年化的重要社会卫生问题，一般情况下骨细胞并不活跃，但是一直处于不断新陈代谢的状态，其中两种骨细胞发挥着重要作用，一种是合成骨基质的成骨细胞，另一种是吸收骨基质的破骨细胞，二者主要分布于骨膜、骨皮质、骨小梁当中。成骨细胞起源于多能间充质干细胞（MSCs），破骨细胞则由骨髓单核细胞分化而来，单核细胞是巨噬细胞、破骨细胞、树突状细胞的共同前提细胞。局部微环境的变化影响着单核细胞的分化方向，当在巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor,M-CSF）的作用之下，可增加破骨细胞的增殖与存活，并提高细胞核因子κB的受体表达水平，从而促进破骨细胞的形成。成骨细胞与破骨细胞之间的相互作用，在多细胞单位中，可因成骨细胞的形成而重新合成骨，也可因破骨细胞的吸收而发生骨钙量及骨质的降低。

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关于免疫系统与骨质疏松症的关系，Hwang发现由于类风湿性关节炎患者自身免疫的降低，可引起T淋巴细胞释放炎症因子，导致骨量的降低，诱发骨质疏松的发生。另外绝经后雌激素水平的降低，引发炎症因子的释放，刺激了大量破骨细胞的活性增强，从而影响了骨转化过程，诱导骨质疏松的发生。Eriksson指出，当血清中炎症相关因子如超敏C反应蛋白升高的时候，破骨细胞增多而成骨细胞减少，骨密度降低，骨吸收增高，因此促进了骨质疏松的形成。另外研究还发现，IL-1、IL-6、TNF-α、RANKL、OPG、CCL2等炎症因子受肠道菌群的影响，同时TNF-α是参与骨吸收的关键因子，可促进破骨细胞的形成，IL-1及TNF-α等表达水平的升高可导致绝经后女性发生骨质疏松的风险增加，通过抑制IL-1及TNF-α的表达可提高成骨标记物的表达水平，有助于延缓骨质疏松的发生。Chung在动物实验中发现，T细胞缺乏大鼠中采用抗T细胞抗体治疗，可预防骨量的丢失，因此若能够控制T细胞的形成及释放，可有望降低破骨的吸收作用，从而抑制由于骨转换失衡而引起的骨质疏松症。

3. 肠道菌群与骨质疏松

近年来，关于肠道菌群与骨质疏松的研究已成为了骨科研究的热点。McCabe研究指出肠道菌群可以通过释放小分子物质如雌激素类似物、血清素等，免疫调节，影响钙磷的吸收代谢3个方面对骨代谢进行影响。Sjögren发现肠道菌群缺乏的小鼠在股骨远端骨密度要比正常小鼠提高约40%，其机制可能与菌群缺乏小鼠破骨细胞较正常小鼠少，成骨细胞没有太大差异，导致骨吸收减少、骨质丢失减少有关。此外，无菌小鼠骨骼中的溶骨性细胞因子如IL-6、TNF-α等表达水平明显减少，因此无菌小鼠的破骨细胞减少亦可能是通过免疫系统调节实现的。同样，Li 等通过骨髓间充质干细胞（BMSCs）体外培养实验观察到，无菌小鼠的破骨细胞相对较少，T细胞及破骨前提细胞形成也显著减少，然而促进骨形成的速度并未降低。他们的研究还指出，无菌小鼠饲养在无菌条件下，肠道菌群常处于平衡状态，炎症因子的表达少于非无菌小鼠，然而血钙及血磷水平与非无菌小鼠无显著性差异。以上研究表明，无菌环境下小鼠的骨量增加是由于缺乏肠道菌群作为抗原，使肠道内炎症因子表达下降，免疫调节因子IL-6、TNF-α等减少，骨骼中炎症因子形成减少，破骨细胞作用减弱造成的，进一步证实了肠道菌群与炎症因子、免疫系统、破骨细胞减少及骨密度具有密切相关性。

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尽管动物模型已证实了肠道菌群可增加炎症反应及加快绝经后骨质吸收，导致骨质疏松的发生，但尚未有研究证实人类肠道菌群与骨质疏松的关系，这表明骨质疏松的发生是多因素共同作用的结果，但我们有理由相信。我们有理由相信，绝经后雌激素水平下降，引起肠道菌群的失调，免疫调节失常，促进炎症因子释放，骨质流失加快，是导致骨质疏松发生的最关键因素。

4. 骨质疏松症的肠道菌群治疗

近年来关于调节肠道菌群改善骨代谢的研究有很多，如传统的益生菌与益生元、运动、饮食、中药、粪便移植等，但从研究的深度及丰度来讲，主要还是集中于益生菌与益生元的研究，因此我们主要针对益生菌及益生元对骨质疏松症的防治进行综述。

4.1. 益生菌对骨质疏松症的防治

益生菌是一类定植于机体肠道、生殖系统内，对宿主有益的活性微生物，是能产生确切健康功效，改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物总称。我国目前的食用微生物菌群包括：植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、副干酪乳杆菌、双歧杆菌属、发酵乳杆菌、德式乳杆菌保加利亚乳杆菌亚种、嗜热链球菌、卷曲乳杆菌、约氏乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、唾液乳杆菌、罗伊氏乳杆菌等。研究表明，益生菌具有促进营养成分在肠道内消化、调节肠道微生态、降低血清胆固醇、调节代谢、抗肿瘤等作用。随着人们生活结构的不断改变，越来越多的益生菌被开发利用，对维持机体的良好机能密不可分。除了食品之外，益生菌的应用范围越来越广，牙膏、啤酒等越来越多的产品均添加益生菌。骨质疏松的益生菌调节属于新兴的领域，研究益生菌如何改善骨代谢，预防和治疗骨质疏松症已成为骨代谢学的研究热点，也取得了一定进展。

在家禽方面，Abdelqader等采用枯草芽孢杆菌喂养母鸡，可提高产蛋性能及蛋壳硬度，明显提高母鸡骨骼密度及骨灰份含量；Mutus等用枯草芽孢杆菌及地衣形芽孢杆菌喂养母鸡，可有效提高母鸡的胫骨厚度；Sadeghi等还对肠炎沙门氏菌感染及未感染的雏鸡喂食枯草芽孢杆菌并测定骨量，发现雏鸡对枯草芽孢杆菌的调节较成年鸡灵敏，但两者均有效预防沙门氏菌感染导致的骨量减少，可见枯草芽孢杆菌的益生菌群可对家禽具有促进骨骼健康的作用。

Britton等采用罗伊氏乳杆菌喂养去势雌激素缺乏小鼠模型，对比未进行益生菌干预的去势小鼠，其皮质骨的骨量明显增加，其机制可能与调节模型小鼠的肠道菌群，抑制破骨细胞对骨质的影响，降低炎症因子的表达水平，促进骨钙的吸收，成骨标志物表达明显提高有关，因此认为益生菌可通过调节激素及免疫功能来改善骨质代谢。McCabe研究发现[41]，罗伊氏乳杆菌能够有效抑制人单核细胞系TNF-α的产生，通过刺激免疫调节反应从而减轻人类肠道炎症的作用，有助于改善骨代谢功能，对于雄性大鼠的骨密度、骨小梁、骨皮质等均有所改善，而对雌性小鼠其作用并不明显，因此可认为罗伊氏乳杆菌调节骨质的作用可能与性别有关。由此表明，在雌激素缺乏的情况下，罗伊氏乳杆菌能够通过免疫调节促进骨骼的健康，破骨细胞生成明显减少，显著减少骨钙的丢失，促进成骨标记物的表达，具有防治骨质疏松症的作用。

4.2. 益生元对骨质疏松症的治疗

益生元是一类不易消化的食品配料，主要包括非消化寡糖，如异麦芽低聚糖、菊粉、低聚果糖、大豆低聚糖、乳果糖、焦糊精等，能够选择性促进肠道内的一种或多种菌群的生长，被肠道菌群所利用，促进宿主的健康。益生元可通过刺激利用糖类细菌的活性，从而促进有机酸释放，从而降低肠道的pH值，使肠道处于抗菌环境，抑制病原菌的生长与繁殖。天然存在的益生元主要为高纤维的食物，包括蔬菜、水果及谷类，目前益生元产品已经被应用于食品添加及日常保健产品当中。

近年来研究发现益生元具有促进矿物质吸收的作用，能够增加骨的矿化作用，增强骨密度，并且可促进矿物质元素的吸收。García-Vieyra[44]采用益生元治疗去势小鼠，其骨钙含量高于假手术组。Weaver指出，含低聚半乳糖的益生元产品可增加大鼠肠道双歧杆菌的含量，进而提高大鼠骨量。口服低聚半乳糖3周的青少年女性可明显提高肠道双歧杆菌的比例及钙的吸收，这与以小鼠为研究对象的实验结果是一致的。另外Abrams等还发现，口服菊粉型果聚糖的青少年，骨钙要明显增高，由于处于骨骼快速生长状态，其免疫相关作用还有待进一步探讨。

尽管益生菌与益生元调节骨代谢的研究已表现出良好势头，但技术上仍未取得突破性进展，随着焦磷酸测序分析、基因芯片分析、宏基因组测序分析等技术的发展，相信未来通过肠道菌群调节骨代谢，预防骨质疏松、减少骨折并发症等骨科疑难问题将有望得到解决。

5. 结论与展望

越来越多的研究证实，肠道菌群可以调节机体的代谢、免疫、炎症状态。同时，可作为骨代谢一个重要调节因子，调节机体免疫系统，影响破骨细胞的生成，发挥对骨质的调控作用。围绕肠道菌群炎症因子及激素相关调节的研究表明，抗炎因子可以降低骨吸收的作用，从而防治骨质流失。不断涌现的益生菌、益生元调节骨代谢研究发现，肠道有益菌群的增加可促进骨量的增加，改善骨质疏松症状，因此可作为治疗骨质疏松的靶点进行深入探讨，但是相关肠道菌群与骨质疏松症治疗的研究还处于起步阶段，还需要大量研究以进一步明确其作用机制。

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