从HAPO系列研究看妊娠期高血糖管理之新意、新知、新法

编者按：

临床医学的魅力就在于不断根据临床需求，寻求证据、推陈出新、优化疾病管理。近年来，基于HAPO研究及其随访研究等系列研究证据，人们对妊娠期高血糖的认识不断加深，重新定义了妊娠期糖尿病（GDM）的诊断标准、治疗要求、治疗目标及随访策略。让我们跟随HAPO系列研究的足迹，一起回顾妊娠期高血糖管理的新意、新知和新法。

应需求，寻变化，出新意—— HAPO 研究解决 GDM 诊断重要难题

1964年，O’Sullivan和ClaireMahan教授建立了首个GDM诊断标准[1] 。后来在该标准的基础上，GDM诊断标准因血糖检测方法变化几经演变，沿用近40年。但是，基于O’Sullivan标准的GDM标准（诊断切点为预测产后发生糖尿病风险的血糖均值加2个标准差），诊断切点主要基于妊娠期高血糖对产妇产后发生糖尿病风险的影响，没有考虑妊娠期高血糖对母亲、胎儿不良妊娠结局的影响。此时，全球尚无统一标准，不同研究中GDM诊断标准不一。因此，我们有必要深入全面探讨妊娠期高血糖对妊娠结局的不良影响，为GDM的诊断和管理提供更多依据。HAPO研究恰逢其时，应运而生。

该研究共计纳入9个国家15个中心的23316例非显性糖尿病孕妇，将其血糖水平分为7级，探讨了妊娠期间母亲非显性糖尿病水平的不同程度糖耐量异常对妊娠结局的不良影响。研究的主要结局包括：出生体重>90百分位、剖宫产、新生儿低血糖、脐带血C肽>90百分位。结果显示，妊娠期间随母亲血糖水平增高，上述主要不良结局发生率均增加。妊娠期间母亲血糖水平每增高1个标准差，不良结局发生风险显著增加（图1）[2] 。此外，母亲血糖水平升高与不良妊娠结局发生风险增加之间并无明显的切点。由此可见，即使未达到糖尿病诊断标准，妊娠期母亲血糖增高仍对胎儿具有不良影响，既往GDM诊断标准需要重新考虑。

图1. 妊娠期间母体血糖水平每增高1个标准差，不良结局风险显著增加

鉴于HAPO研究样本量巨大、覆盖全球多个中心，其结论可用于制定基于妊娠结局的GDM诊断标准，并应用于全球广泛的人群中，国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）于2010年基于其结果正式发布了新的GDM诊断标准和筛查策略。推荐以HAPO研究中不良妊娠结局发生风险1.75倍时的血糖均值作为GDM诊断切点，并提出了妊娠期血糖筛查应坚持首次产检及孕24~28周进行筛查的“两步策略”[3] 。目前，IADPSG新标准已被ADA、CDS、WHO等多个权威组织所推荐采纳，极大地助力了全球GDM的诊断与管理。

长期随访，出新知—— GDM 长期影响不容忽视

HAPO研究长期随访结果，让我们对妊娠期高血糖的危害有了新认知。研究发现，诊断GDM的母亲产后发生糖代谢异常的风险以及后代发生超重、肥胖的风险均会显著增高。具体来说，诊断GDM的母亲长期随访中发生糖代谢异常的风险可达未诊断GDM母亲的3.44倍，后代超重、肥胖风险可增加21%[4] 。此外，诊断GDM的母亲后代糖耐量异常发生风险也会增高。与未诊断GDM母亲的后代相比，诊断GDM的母亲后代IGT风险可增加96%（OR=1.96，95%CI：1.41~2.73）[5] 。不容乐观的是，妊娠期母亲血糖每增加1个标准差，后代超重、肥胖、体脂>85百分位、腰围>85百分位等不良结局的风险均会显著增加[6] 。此外，妊娠期母亲血糖水平还与后代血糖呈正相关，与后代胰岛素敏感性呈负相关[7] 。

上述结果均提示，妊娠期高血糖对母儿的影响并不会因妊娠终止而结束，其长期影响不容忽视。宫内高糖暴露不仅与妊娠不良结局呈线性相关，还会增加母亲及子代未来代谢相关疾病发生风险。因此，孕期血糖是母亲及子代未来代谢状态的重要干预窗口。对于妊娠期血糖增高，有必要进行及时治疗干预。杨慧霞教授等人开展的前瞻性中国研究发现，针对IADPSG标准诊断的GDM患者，采取积极的治疗干预可显著降低不良妊娠结局发生率（图2）[8] 。这无疑为及时干预妊娠期高血糖保护母儿健康提供了直接证据。

图2.治疗干预可改善GDM患者不良妊娠结局

系列研究出新法——妊娠期高血糖管理要“三严”

HAPO系列研究提示我们，妊娠期高血糖的管理要贯彻“三严”策略，做到严筛查、严控糖、严随访。首先，要严格执行系统化的诊断流程，在孕前、首次产检及孕24~28周确保筛查措施到位，以尽早发现并诊断妊娠期糖尿病患者，使其有机会接受治疗。其次，对于已确诊妊娠合并糖尿病者，要严控糖，尽量将血糖控制在接近正常孕妇的血糖水平，以减少不良妊娠结局。最后，要严随访，尽可能对妊娠合并糖尿病患者及其子代进行持续随访及生活方式干预，从而减少糖尿病等代谢疾病的发生。只有贯彻落实“三严”策略，才能真正管理好妊娠期高血糖，保障母儿长期健康。

就严控糖而言，我们需要牢记胰岛素是唯一被国家药品监督管理局批准用于妊娠期降糖的药物，是实现妊娠期严控糖的重要利器。在胰岛素选择方面，妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）明确指出，长效胰岛素类似物地特胰岛素已被国家药品监督管理局批准用于妊娠期，可用于控制夜间血糖和餐前血糖[9] 。现有临床证据显示，地特胰岛素孕前、孕期使用均有效安全[10-12] 。中国证据更是表明，对于中国妊娠合并糖尿病患者，与NPH联合门冬胰岛素相比，地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗可有效地降低空腹血糖、缩短达标时间、降低低血糖发生风险，而改善妊娠结局的作用与之相当（图3）[13] 。由此可见，地特胰岛素是妊娠期高血糖管理的重要武器。